BCL3與免疫及腫瘤相關(guān)性的研究進展

胡章威，李芬，左晶晶，鄭安元，陶澤璋

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BCL3與免疫及腫瘤相關(guān)性的研究進展

胡章威，李芬，左晶晶，鄭安元，陶澤璋

430060 湖北，武漢大學人民醫(yī)院耳鼻喉頭頸外科

哺乳動物的核因子卡巴蛋白（nuclear factor kappa B，NF-κB）家族，是真核細胞的轉(zhuǎn)錄因子，其相關(guān)的信號通路可以對真核細胞的多種生理功能，包括增殖、分化以及凋亡等進行調(diào)控[1]。NF-κB 家族主要由 p50（NF-κB1）、p52（NF-κB2）、REL（cREL）、REL-A（p65）以及 REL-B 組成，這些不同蛋白質(zhì)的同源或者異源二聚體，即為有功能的 NF-κB。有研究顯示，NF-κB 能夠抑制細胞凋亡，與多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[2-3]。

B 細胞淋巴瘤因子 3（B-cell CLL/lymphoma 3，BCL3）是一種非經(jīng)典的抑制性卡巴蛋白（inhibitor of NF-κB，IκB）家族成員，IκB 是 NF-κB 的抑制性蛋白家族。研究顯示，BCL3 能夠通過抑制 NF-κB 信號通路，對多種細胞功能產(chǎn)生影響，包括增殖分化、誘導凋亡以及免疫反應等[4-5]。此外，越來越多的研究表明，BCL3 與多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展以及腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)[6-7]。但是，在不同腫瘤中，其作用可能并不一致。本文就 BCL3 在炎癥與免疫中的作用，以及其與惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的相關(guān)性進行綜述，以期為腫瘤的早期診斷或者靶向治療提供新思路。

1 BCL3 的結(jié)構(gòu)與生理功能

1.1 BCL3 的結(jié)構(gòu)

BCL3 基因定位于 19q13，最早是在 B 細胞慢性淋巴細胞白血病的t（14；19）易位中，被研究人員發(fā)現(xiàn)的[7-8]。與其他的 IκB 蛋白家族成員不同，BCL3 是一種核蛋白，主要表達于細胞核中[9]。BCL3 蛋白中，存在著由 7 個錨蛋白重復序列（ankyrin repeats，ANK）組成的中心結(jié)構(gòu)域，每個錨蛋白由大約 30 個氨基酸組成。這些錨蛋白包括有紅細胞錨蛋白、細胞骨架蛋白、細胞周期調(diào)節(jié)蛋白（CDC10 與 SWI6）以及跨膜受體蛋白（NOTCH、TAN1 與 INT-3）[10]。此外，BCL3 蛋白還含有一個富含脯氨酸的 N 端結(jié)構(gòu)域，以及一個富含絲氨酸/脯氨酸的 C 端轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域[5]。

1.2 BCL3 的生理功能

研究表明，BCL3 能夠?qū)?NF-κB 的亞細胞轉(zhuǎn)位，以及其 DNA 結(jié)合活性進行調(diào)節(jié)。BCL3 能結(jié)合NF-κB 蛋白家族的 p52 或者 p50 的同源二聚體，使后者從 DNA 的 κB 結(jié)合位點脫離[11]。在離開 BCL3 以后，p52 或者 p50 的同源二聚體能夠與 DNA 的 κB 位點相結(jié)合，但是并沒有啟動后者轉(zhuǎn)錄的激活域，對 NF-κB/Rel A 二聚體起轉(zhuǎn)錄激活競爭性抑制作用[12]。目前認為，BCL3 存在多種多樣的生理功能。在細胞中，BCL3 能夠調(diào)節(jié)細胞分化[13]、細胞黏附[14]、細胞增殖[15]、細胞凋亡[16]，參與細胞周期[4]，DNA 損傷應答[17]等。在人體中，BCL3 與多種疾病的發(fā)生有關(guān)，諸如銀屑病[18]、慢性腎病纖維化[19]、動脈粥樣硬化[20]等。近些年來有關(guān) BCL3 的研究中，越來越多的學者將目光集中于其在炎癥、自身適應性免疫應答上面。此外，在多種惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，BCL3 對腫瘤細胞增殖以及凋亡的影響也越來越受到研究人員的關(guān)注。

2 BCL3 與炎癥以及免疫功能的相關(guān)性

2.1 BCL3 在炎癥中的作用

在近十年的研究中，BCL3 被廣泛認為是一個抗炎蛋白。在有關(guān)克雷伯桿菌肺炎感染的研究中發(fā)現(xiàn)，與正常小鼠相比，BCL3 缺陷的小鼠更容易感染克雷伯桿菌肺炎，且更難以清除肺內(nèi)細菌[21]。其分子機制可能與 BCL3 缺陷以后，肺泡內(nèi)的IL-10 表達水平升高，IFN-γ 表達幾乎消失有關(guān)，說明 BCL3 能夠協(xié)調(diào)細胞功能，加快清除肺部細菌[21]。此后，在接觸性皮炎[22]、急性炎性肺損傷[23]以及急性腎損傷[24]等相關(guān)研究中，均發(fā)現(xiàn) BCL3 蛋白具有抗炎作用。

在相關(guān)分子機制研究中，Song 等[25]認為 BCL3 能夠通過抑制泛素化，以及抑制蛋白酶體介導的 p50 同源二聚體的降解，延長 NF-κB 異質(zhì)二聚體與 DNA 結(jié)合的時間，從而減少胰膽組織的無菌性炎癥反應。Collins 等[11]認為與 p50 的直接相互作用是 BCL3 介導的抑制炎癥因子基因表達所必需的條件。BCL3 與 p50 同源二聚體連接的主要部位是 ANK1、ANK6、ANK7 以及 N 端結(jié)構(gòu)域，研究人員根據(jù) ANK1 設(shè)計了模擬肽，在卡拉膠誘導性足腫脹小鼠模型中，這種模擬肽也具有明顯的抗炎作用[11]。

另一方面，有研究人員發(fā)現(xiàn) BCL3 與人體某些炎性疾病的形成相關(guān)。在類風濕性關(guān)節(jié)炎中，患者組 BCL3 水平相較于正常對照組顯著增高，其可能通過誘導 IL-21 表達參與到類風濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病過程[26]。Fransen 等[27]使用全基因組關(guān)聯(lián)研究，對克羅恩病的風險基因進行篩選，找到了 BCL3。在此基礎(chǔ)上，O'Carroll 等[28]使用葡聚糖硫酸鈉誘導的小鼠結(jié)腸炎模型進行實驗，結(jié)果顯示 BCL3 缺陷的小鼠患病易感性反而低于正常小鼠。這些研究說明BCL3 在炎癥中的作用可能并不是單方面的，其具體的調(diào)控作用還不是十分明確。

2.2 BCL3 在免疫功能中的作用

BCL3 通過與 p50 或者 p52 的相互作用，在免疫應答中發(fā)揮重要作用。H?velmeyer 等[29]在小鼠的 B 細胞中過表達 BCL3，隨后對 B 細胞進行檢測，發(fā)現(xiàn)缺乏邊緣區(qū) B 細胞，并且 B-1 B 細胞的數(shù)量也顯著減少，B 細胞的增殖能力也受到了削弱。這說明 BCL3 的過表達抑制了生發(fā)中心的形成和邊緣區(qū) B 細胞的生長。而在有關(guān) T 細胞免疫的研究中發(fā)現(xiàn)，BCL3 對于樹突狀細胞（dendritic cells，DCs）的抗原提呈功能是十分必要的。缺乏 BCL3 會加快骨髓源性 DCs 的凋亡，顯著削弱 T 細胞免疫功能，而過表達 BCL3 會延長 DCs 的存活時間，提高 T 細胞免疫功能[30]。

此外，BCL3 缺陷的 T 細胞不能引起 T 細胞介導的結(jié)腸炎，或者是實驗性自身免疫性腦脊髓炎。這跟 IFN-γ 與粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）的數(shù)量在輔助性 T 細胞 1（T helper cell 1，Th1）中降低，而在輔助性 T 細胞 17（T helper cell 17，Th17）中升高有關(guān)[31]。BCL3 缺乏雖然不能使分化Th1 細胞的數(shù)量減少，但能使分化Th1 細胞轉(zhuǎn)化為低致病性的 Th17 樣細胞，這說明BCL3 能夠約束Th1 細胞可塑性，并通過阻礙其轉(zhuǎn)化為 Th17 樣細胞促進自身免疫性疾病的發(fā)生。

3 BCL3 在腫瘤中的作用

3.1 BCL3 與腫瘤的發(fā)生發(fā)展

BCL3 通常被認為是一個原癌基因，其磷酸化與腫瘤發(fā)生有關(guān)[12]。在諸如彌漫大 B 細胞淋巴瘤[32]、宮頸癌[33]、肝細胞癌[34]、結(jié)直腸癌[35]等多種惡性腫瘤中，其蛋白表達顯著升高。在胃癌相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，MicroRNA-19b 通過對 BCL3 蛋白表達的抑制，阻礙胃癌細胞的增殖[36]。在肝細胞癌腫瘤組織中，BCL3 蛋白及其 mRNA 的表達均顯著高于正常對照組織，且 BCL3 表達的陽性率與乙肝病毒感染、腫瘤大小、肝硬化、腫瘤的 TNM 分期、5 年生存率以及無復發(fā)生存率均顯著相關(guān)[34]。在敲除 BCL3 以后，HepG2 肝癌細胞株的細胞活力、增殖以及細胞周期受到顯著抑制，而高表達 BCL3 顯著促進 Huh7 肝癌細胞株的細胞生長。動物實驗得到了相同的結(jié)果，說明 BCL3 能夠促進肝癌腫瘤組織的生長。

在有關(guān)結(jié)腸癌的研究中，Liu 等[37]發(fā)現(xiàn)BCL3 在腫瘤組織中表達上調(diào)，且在結(jié)腸癌細胞 HCT116 與 CT26 WT 中敲除 BCL3 以后，細胞生長顯著減慢。Western blot 實驗顯示 BCL3 敲除以后，不會引起 cyclin D1、cyclin E1、Skp2、p27 或者 IL-6 蛋白表達的顯著改變，但是會顯著降低 c-Myc 的蛋白表達，隨后過表達 c-Myc 能夠部分恢復腫瘤細胞的生長能力。進一步研究顯示，BCL3 能夠調(diào)節(jié)泛素介導的 c-Myc 降解，其能通過 ERK 活化穩(wěn)定 c-Myc 的蛋白表達。Saamarthy 等[38]對 6 種結(jié)腸癌細胞中的 BCL3 定位進行檢測，發(fā)現(xiàn)其全部堆積在細胞質(zhì)中，而在正常對照細胞中 BCL3 在細胞核中表達。隨后的免疫組織化學檢測結(jié)果顯示，BCL3 在細胞中的表達部位和增殖標記蛋白 Ki-67 有關(guān)，但和凋亡標記蛋白 caspase 3 無關(guān)。據(jù)此，Saamarthy 認為 BCL3 在細胞中的表達部位是結(jié)腸癌潛在的早期診斷指標。BCL3 通過PI3K-AKT-mTOR 信號通路，對于下游靶向目標 GSK-3 beta 以及 FoxO1/3α 進行磷酸化，從而保護結(jié)直腸腺瘤與癌細胞免受凋亡。

有研究顯示，BCL3 對于腫瘤的發(fā)生發(fā)展除了有促進作用以外，對于炎癥相關(guān)的惡性腫瘤形成還具有抑制作用。Tang 等[39]使用氧化偶氮甲烷/葡聚糖硫酸鈉處理小鼠，誘導大腸炎相關(guān)的結(jié)腸腫瘤形成，結(jié)果顯示 BCL3 對于腫瘤形成具有抑制作用，而 BCL3 缺乏的小鼠更容易形成腫瘤。這說明，BCL3 對于腫瘤形成的促進或者抑制作用并不單一，還與腫瘤本身的性質(zhì)，以及腫瘤所處的環(huán)境因素有關(guān)。

3.2 BCL3 與腫瘤的轉(zhuǎn)移

在有關(guān)乳腺癌的研究中，Wakefield 等[40]發(fā)現(xiàn)在不影響原發(fā)腫瘤生長或者正常乳腺功能的情況下，BCL3 對于 ErbB2 陽性乳腺癌的腫瘤轉(zhuǎn)移具有促進作用。在敲除 BCL3 以后，腫瘤細胞的運動降低了 61%，同時多種與腫瘤轉(zhuǎn)移抑制相關(guān)基因的蛋白表達升高，包括有細胞遷移抑制蛋白 Nme1、Nme2 和 Nme3，GDP 解離抑制因子 Arhgdib，金屬蛋白酶抑制劑 Timp1 與 Timp2 等。此后單獨敲除 Nme1、Nme2 及 Arhgdib，能夠部分恢復腫瘤細胞的運動能力。

3.3 BCL3 與腫瘤患者的生存率

Dimitrakopoulos 等[41]在非小細胞肺癌的研究中提出，BCL3 的基因突變與患者的 5 年生存率（five-year survival rate，F(xiàn)SR）顯著相關(guān)。對 268 個腫瘤患者以及 279 個正常人BCL3 的 rs8100239 基因位點進行檢測，結(jié)果顯示此位點由 AT 堿基對突變成為 AA 后，其 FSR 明顯下降，此外 BCL3 本身高表達也與不良預后顯著相關(guān)。而在腦膠質(zhì)瘤中 BCL3 也是高表達的，其陽性表達與低總生存率（overall survival，OS）相關(guān)[42]。在沉默 BCL3 以后，人神經(jīng)膠質(zhì)細胞瘤細胞 U251 的增殖減少、G1 期阻滯，并且細胞凋亡增加。而過表達 BCL3 以后，惡性膠質(zhì)瘤細胞 U87 的增殖能力和細胞周期顯著加快。在宮頸癌相關(guān)研究中也發(fā)現(xiàn)，BCL3 陽性表達患者的生存率顯著降低[6]。使用 HeLa 與 CaSki 宮頸癌細胞進行實驗，得出了與腦膠質(zhì)瘤相似的結(jié)果。進一步研究顯示，BCL3 在腦膠質(zhì)瘤以及宮頸癌中的作用，是通過信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄活化因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）相關(guān)通路實現(xiàn)的[6]。

3.4 BCL3 與抗腫瘤治療

在前列腺癌相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，BCL3 依賴于 IL-6 介導的 STAT3 信號通路的激活而出現(xiàn)表達上調(diào)，且螺旋-環(huán)-螺旋蛋白的 DNA 結(jié)合（Id）家族抑制因子是潛在的 BCL3 調(diào)節(jié)基因。BCL3 敲除能夠減少 Id-1 與 Id-2 的蛋白表達，并增加前列腺癌細胞對抗腫瘤藥物的敏感性[43]。在另一項有關(guān)腎細胞癌的研究中發(fā)現(xiàn)，p50/BCL3 復合物與腫瘤的肺轉(zhuǎn)移相關(guān)，使用內(nèi)皮他丁（endostatin，ES）能夠抑制這種作用[44]。此后在有關(guān)皮膚 T 細胞淋巴瘤的研究中發(fā)現(xiàn)，BCL3 通過與 clAP1、clAP2、IL-8 以及 IL-17 基因啟動子的直接結(jié)合，調(diào)節(jié)蛋白表達。BCL3 蛋白表達抑制，會導致促細胞存活基因 clAP1 與 clAP2 的表達下降，促炎性細胞因子 IL-8 與 IL-17 的表達增加，T 淋巴細胞白血病細胞 Hut-78 與 HH 的活性降低、凋亡增加。目前臨床使用的蛋白酶體抑制劑硼替佐米（bortezomib，BZ）能夠抑制 BCL3 蛋白表達。未用 BZ 處理的腫瘤細胞，其 BCL3 基因啟動子由 p65/p50 異二聚體占據(jù)，而用 BZ 處理以后由 p53 同源二聚體占據(jù)[45]。在 Era 陽性乳腺癌中，間充質(zhì)干細胞與癌相關(guān)成纖維細胞，能夠通過活化 PI3K/AKT 信號通路，從而上調(diào) BCL3 蛋白表達，使得人乳腺癌細胞 MCF7 對雌激素受體拮抗劑氟維司群的敏感性下降[46]?？傮w來看，BCL3 的高表達與抗腫瘤治療效果負相關(guān)，抑制 BCL3 蛋白表達聯(lián)合抗腫瘤藥物，能夠提高治療效果。

4 展望

綜上所述，BCL3 因其能與某些 NF-κB 家族的蛋白進行結(jié)合，在細胞的多種生理功能中發(fā)揮重要作用。在炎癥反應方面，BCL3 能夠調(diào)節(jié)多種炎性因子的表達與釋放，從而對人體的炎癥反應進行調(diào)節(jié)。然而，BCL3 到底是一個抗炎蛋白還是促炎蛋白尚未闡明，大多數(shù)研究人員認為其屬于抗炎蛋白，且能抑制某些炎癥相關(guān)腫瘤的發(fā)生。但也有研究認為其能促進某些炎癥反應，其具體機制并不十分清楚。而在免疫功能方面，不論是上調(diào)或者下調(diào) BCL3 蛋白表達，都會對免疫功能的部分作用產(chǎn)生負面影響。BCL3 蛋白表達量的平衡，或許才是保持人體適應性免疫應答正常工作的關(guān)鍵。

在惡性腫瘤方面，BCL3 通常被認為是一個原癌基因，其促癌作用一般認為與其對細胞周期、細胞凋亡的調(diào)控有關(guān)，涉及多種信號通路。也有研究顯示，BCL3 在某些炎癥相關(guān)腫瘤發(fā)生方面起抑制作用，這可能與其在腫瘤細胞中的表達部位以及腫瘤所處環(huán)境有關(guān)。然而比較統(tǒng)一的觀點是，BCL3 高表達與抗腫瘤效果呈負相關(guān)，抑制 BCL3 能夠增加抗腫瘤藥物的治療效果。因此，對 BCL3 特異性抑制劑進行研究是十分有意義的。而其與抗腫瘤藥物的聯(lián)合使用值得更加深入的探索，以期為抗腫瘤聯(lián)合治療提供新的思路。

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國家自然科學基金（81670910）；武漢大學人民醫(yī)院引導基金（RMYD2018Z12）

陶澤璋，Email：taozezhang@hotmail.com

2018-08-15

10.3969/j.issn.1673-713X.2018.06.013