感染性胰腺壞死的病原學(xué)研究進(jìn)展

武玉多 綜述 李非，曹峰，高崇崇 審校

（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院 普通外科，北京 100053）

感染性胰腺壞死（infected pancreatic necrosis，IPN）是急性胰腺炎晚期嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，其病死率可達(dá)到32%[1]。雖然通過早期的重癥監(jiān)護(hù)及液體復(fù)蘇技術(shù)等一系列治療措施的應(yīng)用其病死率有所下降[2]，但仍是嚴(yán)重威脅生命健康，臨床上較棘手的問題。因為IPN患者病死率高，菌譜復(fù)雜，多重耐藥菌常見，抗菌素應(yīng)用選擇困難[1]，所以本文對IPN患者的感染危險因素和預(yù)測因子、病原菌分布、耐藥性、預(yù)防性抗生素應(yīng)用及預(yù)后多方面做了以下綜述，希望對臨床工作有所幫助。

1 IPN危險因素和預(yù)測因子

1.1 細(xì)菌感染危險因素

重癥急性胰腺炎（acute severe pancreatitis，SAP）的發(fā)展包括兩個階段[3]，從疾病發(fā)病開始的前14 d為早期階段，主要表現(xiàn)為全身性炎癥反應(yīng)綜合征，其可能因多器官功能障礙綜合征而復(fù)雜化。疾病的后期會出現(xiàn)IPN，其在SAP自然病程中發(fā)生率高達(dá)40%～70%。隨著液體復(fù)蘇等治療的進(jìn)步，早期病死率較前降低，但I(xiàn)PN在治療上仍非常棘手，約有35%～50%的SAP死亡病例與其有關(guān)[1]。目前IPN的發(fā)病機(jī)制仍有爭議，但總體可概括如下：病原體可以通過血液通路，或通過膽道系統(tǒng)，經(jīng)過十二指腸通過主胰管到達(dá)胰腺，或者定植在腸道中的細(xì)菌通過易位而達(dá)到胰腺[4]。腸黏膜屏障主要由機(jī)械屏障、生態(tài)屏障、免疫屏障、微化學(xué)屏障構(gòu)成，其主要功能是防止腸道內(nèi)的病原菌及有害物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體內(nèi)環(huán)境，來維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定[5-6]。當(dāng)腸道受缺血及缺血-再灌注等因素?fù)p傷時，腸道的屏障功能受損，引起炎癥因子激活并釋放伴炎細(xì)胞浸潤，導(dǎo)致毒素及病原菌移位，增加IPN的發(fā)生[7]。胰腺感染中的多數(shù)病原體是來自胃腸道的革蘭氏陰性菌（大腸桿菌，變形桿菌，假單胞菌，克雷伯桿菌），其通常在腸道菌群破壞和腸黏膜損傷時而發(fā)生，或當(dāng)身體防御系統(tǒng)受損時也可引起胃腸道生物體和毒素的移位，隨后繼發(fā)胰腺感染。但也發(fā)現(xiàn)革蘭氏陽性菌（金黃色葡萄球菌，腸球菌，糞腸球菌），厭氧菌和偶爾的真菌感染的存在[5]。高達(dá)70%的胰腺無菌性壞死感染可歸因于腸道起源的細(xì)菌[7]。因此早期發(fā)現(xiàn)細(xì)菌感染的危險因素對于患者的預(yù)后是很重要的。

1.2 真菌感染危險因素

雖然細(xì)菌感染比較常見，但真菌感染所占比例也呈增高趨勢。如果IPN患者感染的病原菌為真菌，其發(fā)生會導(dǎo)致全身并發(fā)癥的發(fā)生率更高，且胰腺炎患者病情越重真菌感染的風(fēng)險就越大[8]。急性胰腺炎患者真菌感染的重要危險因素包括廣譜抗生素的不合理應(yīng)用，長時間的住院治療，手術(shù)或內(nèi)鏡的干預(yù)，應(yīng)用全胃腸外營養(yǎng)支持和進(jìn)行機(jī)械通氣[8]?；颊哒婢腥镜陌l(fā)病機(jī)制是多因素的，如病原菌在腸道的異位，入侵微生物的毒力和淋巴細(xì)胞功能障礙等都可發(fā)揮重要作用，導(dǎo)致胰腺炎患者發(fā)展成IPN[9]。組織學(xué)培養(yǎng)結(jié)果陽性仍然是診斷IPN患者真菌感染的金標(biāo)準(zhǔn)，但很少獲得陽性穿刺標(biāo)本結(jié)果，正在研究相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物在診斷中的作用[8]。由于早期診斷和治療可以改善患者預(yù)后，所以一但高度懷疑真菌感染應(yīng)及時采取措施，早診斷，早治療，同時限制使用廣譜抗生素，早期引入腸內(nèi)營養(yǎng)，及時更換靜脈導(dǎo)管是重要的預(yù)防策略[8]。在IPN患者中是否預(yù)防性的應(yīng)用抗真菌藥物，目前臨床上存在很大爭議，有待進(jìn)一步的研究。

1.3 病原菌感染預(yù)測因子

2012年修訂的亞特蘭大分類全球共識中指出，IPN是評價急性胰腺炎晚期嚴(yán)重程度的關(guān)鍵因素[10]。由于IPN是決定急性胰腺炎患者預(yù)后的主要因素，因此尋找決定IPN出現(xiàn)與否及決定IPN嚴(yán)重程度的最佳可用預(yù)測因子非常迫切。對IPN的準(zhǔn)確預(yù)測，可實現(xiàn)對患者的早期診斷，并且盡早的進(jìn)行相關(guān)對癥支持治療，可延緩及控制疾病的進(jìn)展[11]。Ranson評分是第一個評估急性胰腺炎患者嚴(yán)重程度的預(yù)后臨床評分，但由于該評分是以患者入院至48 h的病情變化為依據(jù)，不能動態(tài)觀察并估計病情嚴(yán)重度，且患者既往的健康狀況在該評分中未被考慮過，其特異度，敏感度通過對比CT等影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)也均較差，故已逐漸被棄用。因此產(chǎn)生了APACHE-II評分系統(tǒng)（包括慢性健康評估，急性生理學(xué)和計算機(jī)斷層掃描嚴(yán)重度指數(shù)），用于急性胰腺炎嚴(yán)重程度的預(yù)測。然而，兩個系統(tǒng)都不能平衡臨床實踐中的準(zhǔn)確性和簡單性。這些系統(tǒng)的主要缺點是計算的復(fù)雜性。同時，幾個評分系統(tǒng)需要相對較長的評分時間（超過48 h），這可能會錯過潛在的最佳治療窗口。此外，這些系統(tǒng)無法預(yù)測胰腺是否為無菌或感染性壞死，對臨床醫(yī)生IPN診斷上幫助也不大。最新研究[11]發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞壓積，血尿素氮，降鈣素原和C-反應(yīng)蛋白在入院48 h內(nèi)的最大值可作為評價是否發(fā)生IPN的獨立因素。此外，采用這4個參數(shù)的綜合應(yīng)用可提高預(yù)測入院后48 h內(nèi)胰腺壞死繼發(fā)IPN的準(zhǔn)確性。既往也有研究[12]表明炎癥刺激因子水平提高，C-反應(yīng)蛋白升高，血乳酸脫氫酶持續(xù)增高，高CT嚴(yán)重指數(shù)評分，延遲液體復(fù)蘇及低氧血癥等的發(fā)生也同樣可以作為預(yù)測IPN發(fā)生的獨立危險因素，且各指標(biāo)聯(lián)合評價會更易于確診，對在早期階段改善患者的療效方面起著重要作用。綜上可以看出IPN發(fā)生時可以是單一因素發(fā)生改變，也可以是多因素同時發(fā)生異常，這還需要臨床醫(yī)生依據(jù)輔助檢查結(jié)果結(jié)合臨床經(jīng)驗綜合判定，做到在疾病早期進(jìn)行診治，提高患者預(yù)后。

2 IPN病原菌菌譜及耐藥性分析

2.1 細(xì)菌譜變化

根據(jù)近年來IPN病原菌變化趨勢可發(fā)現(xiàn)，比較常的革蘭陰性菌分別是[13]鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌，雖然排名前幾位的細(xì)菌所占比例有時會有所變動，但仍以這幾種病原菌為主，而且其中以不發(fā)酵糖菌為主。IPN患者感染革蘭陽性菌所占比例較低，其中以腸球菌和葡萄球菌所占比例較高。腸道菌群的異位是胰腺感染發(fā)病機(jī)制中最常見的[12]，這也解釋了為什么胰腺感染性壞死是以大腸埃希菌為主[14]。隨后的革蘭陽性菌感染可能繼發(fā)于血液系統(tǒng)病原菌的入侵。在胰腺感染患者中，單一病原菌感染比多種病原菌同時感染常見[14]。與IPN患者相比，多重感染在胰腺膿腫患者中更常見[15]。大多數(shù)文獻(xiàn)[14,16-17]報道發(fā)現(xiàn)大腸桿菌是胰腺最常見的單一感染病原菌。然而，Gerzof等[15]報道肺炎克雷伯菌是胰腺最常見的單一感染菌株。

2.2 真菌譜變化

真菌感染的IPN患者中，假絲酵母屬比較普遍，在假絲酵母屬中，白色念珠菌是IPN患者中最常見的菌株[8]。感染熱帶假絲酵母，克魯斯假絲酵母，近平滑假絲酵母菌的病例偶爾也有報道[18]。球擬酵母是與假絲酵母密切相關(guān)的真菌，同屬于隱球菌屬，是IPN患者中第二常見的菌株，球擬酵母通常具有低毒力，但其對抗真菌劑的敏感性不同，并且已在感染的胰腺假性囊腫中被分離出來[18]。

2.3 耐藥性分析

目前由于廣譜抗生素的應(yīng)用，細(xì)菌耐藥性提高，為臨床IPN的治療也提出了挑戰(zhàn)，關(guān)于胰腺炎患者如何應(yīng)用抗生素沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)[19]，目前仍是一個爭論不斷地話題。相關(guān)研究[20]表明早期預(yù)防性的使用抗生素可以降低患者病死率，減少IPN患者的出現(xiàn)。但另有研究[1]指出由于大劑量抗生素的應(yīng)用，出現(xiàn)了病原菌的廣泛耐藥，所以選擇治療IPN的抗生素的范圍應(yīng)覆蓋包括革蘭陽性菌、革蘭陰性菌及厭氧菌[21]。同時還應(yīng)考慮穿透胰腺組織最佳的抗生素類別，已知與青霉素，第一代頭孢菌素，氨基糖苷類和四環(huán)素相比亞胺培南，克林霉素，哌拉西林，氟喹諾酮類及甲硝唑在IPN患者中具有足夠的組織穿透力和殺菌性能[22]，可以作為首選用藥。而且發(fā)現(xiàn)長時間的抗生素應(yīng)用會導(dǎo)致多重耐藥菌的出現(xiàn)和真菌感染的發(fā)展[23-24]，在之前的研究[25]中也報道過長時間抗生素應(yīng)用導(dǎo)致多重耐藥菌出現(xiàn)的情況，同時還發(fā)現(xiàn)這與延長住院時間及不良的預(yù)后相關(guān)。

3 預(yù)防性抗生素的應(yīng)用

對于急性胰腺炎患者目前指南不建議預(yù)防性應(yīng)用抗生素和抗真菌藥物[26-27]，Mazaki等[28-29]的高質(zhì)量報告中也沒有得出預(yù)防性抗生素應(yīng)用會給胰腺炎患者帶來益處的結(jié)果。但需要指出的是這些研究在方法學(xué)質(zhì)量、選排標(biāo)準(zhǔn)、治療時長、抗生素選擇和結(jié)果分析的評價上是存在異質(zhì)性的[30]，而且中重癥胰腺炎患者發(fā)展成IPN的風(fēng)險相對較大，對于該部分患者預(yù)防性抗生素應(yīng)用也給患者帶來了益處，所以預(yù)防性抗生素應(yīng)用的效果也不能被完全的否定。因為臨床療效證明喹諾酮類、高劑量頭孢菌素和甲硝唑具有良好的胰腺滲透性其可作為預(yù)防性抗生素應(yīng)用的首選[31]。Heinrich等[32]亞組Meta分析中得出碳青霉烯類抗生素在對抗IPN方面具有保護(hù)胰腺的作用，也可成為藥敏結(jié)果出來前用藥的選擇。而且近年來相關(guān)研究[33-35]指出由于抗菌藥物的的不合理應(yīng)用和長時間的使用，導(dǎo)致多重耐藥菌的出現(xiàn)及真菌感染的發(fā)生發(fā)展。因此在無藥敏結(jié)果之前，可根據(jù)流行病學(xué)已分析出的病原菌菌譜及細(xì)菌耐藥性，適當(dāng)?shù)膽?yīng)用抗菌藥物，來延緩或避免感染發(fā)生，提高治療的時效性，改善預(yù)后。

4 IPN患者的預(yù)后

急性胰腺炎是一種復(fù)雜多樣的疾病，可以從局部的炎性滲出、水腫進(jìn)展到胰腺及胰周組織的壞死感染，并且全身可以從輕度的低氧血癥發(fā)展到多器官功能衰竭，但決定疾病嚴(yán)重程度的因素一直備受爭議[36]。十九世紀(jì)末，F(xiàn)itz等[36]認(rèn)為胰腺出血和彌漫性的脂肪液化壞死是疾病嚴(yán)重性的決定因素，一個世紀(jì)后，亞特蘭大的分類顯示，決定疾病嚴(yán)重性的指標(biāo)為是否存在胰腺外器官衰竭及胰腺局部并發(fā)癥[10]。同時還認(rèn)識到[36]胰腺局部并發(fā)癥如胰腺（或胰周）的液體積聚、假性囊腫及壞死作為評價疾病嚴(yán)重程度的分級是不一樣的。相關(guān)研究[37-38]也指出IPN可獨立作為評價預(yù)后的因素，同時也為急性胰腺炎在亞特蘭大新分類中提供了依據(jù)。因為早期IPN患者經(jīng)歷的病程要較長，而且遭受炎癥因子刺激發(fā)生全身炎癥反應(yīng)綜合征及加重胰腺感染壞死范圍擴(kuò)大的幾率都增加了，所以晚期IPN患者的預(yù)后明顯優(yōu)于早期IPN患者[39]。IPN患者壞死范圍越大，疾病越嚴(yán)重，且預(yù)后不佳，病死率也相應(yīng)提高，與無菌性壞死相比較，由無菌性壞死發(fā)展到IPN，患者病死率出現(xiàn)了由14%上升至69%的變化[6]。雖然重癥監(jiān)護(hù)系統(tǒng)的提高及對IPN患者早期的液體復(fù)蘇及其他相關(guān)對癥支持治療技術(shù)的改進(jìn)使IPN患者的病死率有所下降[40]，但是關(guān)鍵因素還是對感染的早期控制及避免感染的發(fā)生。

5 總 結(jié)

綜上作為臨床醫(yī)生應(yīng)了解IPN患者感染病原菌的危險因素及相關(guān)預(yù)測因子，做到早期干預(yù)，改善IPN患者預(yù)后。同時根據(jù)目前了解到的IPN患者病原菌譜、耐藥性及預(yù)防性抗生素應(yīng)用結(jié)果可對SAP患者有針對性的應(yīng)用抗菌藥物，延緩及避免IPN的發(fā)生。