利福平致藥物免疫性血小板減少性紫癜1例分析

孟素華

作者單位：114000 鞍山市公共衛(wèi)生服務中心千山醫(yī)院

血液系統(tǒng)藥物不良反應在抗結核藥物不良反應中是較常見且較嚴重的一種, 抗結核藥物致血液系統(tǒng)異常發(fā)生率占藥物不良反應 的3.3%～10.0%［1］, 包括粒細胞減少、血小板減少、貧血、骨髓抑制和溶血, 心悸癥狀占2.2%左右［1］。利福平發(fā)生率較高。作者分析1例利福平致藥物免疫性血小板減少性紫癜并心悸臨床資料, 報告如下。

1 臨床資料

患者, 男, 市民, 50歲。因“發(fā)熱咳嗽6 d, 右胸悶痛2 d”于2015年3月16日入院。該患者6 d前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱, 午后明顯, 體溫最高38.5℃ , 咳嗽, 咳少量白痰。阿奇霉素抗炎4 d無好轉。近2 d出現(xiàn)右胸悶胸痛, 攝肺CT診斷“肺結核, 胸膜炎”而來本院。既往15年前患有肺結核, 治療1年余, 具體用藥不詳。無冠心病、糖尿病等其他疾病史。無藥物過敏史。

入院查體：體溫38.2℃, 脈搏88次/min, 呼吸頻率20次/min, 血壓110/60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。雙肺叩診過清音, 右肺下呼吸音弱, 兩肺未聞及干濕啰音, 心音有力, 心律齊, 心率88次/min, 余未見陽性體征。輔查：肺CT示:右肺尖見團片狀密度增高影, 其內見鈣化, 周圍索條影,左肺上葉縱膈旁, 雙肺下葉見多發(fā)結節(jié)影和團片影, 雙肺內見少許索條影及鈣化影。右側胸腔斜裂見到液性密度影, 心臟不大。心電圖示: 竇性心律, 心率75次/min, 不完全右束支傳導阻滯。血尿常規(guī)檢查均正常, 肝腎功能及凝血功能均未見異常, 血結核抗體陽性, 痰高壓法查結核菌陰性, 痰結核分支桿菌rPOB基因檢測陽性, 利福平敏感。初步診斷“雙肺繼發(fā)性肺結核”。

入院后常規(guī)HRZE方案抗結核治療, 異煙肼0.3 g/次,1次/d；利福平0.45 g/次, 1次/d；吡嗪酰胺0.75 g/次,2次/d；乙胺丁醇0.75 g/次, 1次/d, 口服, 抗結核治療, 治療10 d患者癥狀消失, 復查B超未見胸腔積液, 血常規(guī)正常,血常規(guī)示白細胞(WBC)7.39×109/L, 中性粒細胞(N) 55.5%,淋巴細胞(L) 32.5%, 紅細胞(RBC)4.76×109/L, 血小板計數(shù)(PLT)368×109/L, 血小板壓積0.193%。血肝功腎功, 凝血功能均正常。治療20 d后(2017年4月5日)患者自覺有心悸癥狀2 d, 無胸悶、胸痛、氣短、咳嗽癥狀。復查心電圖示：心率75次/min, 竇性心律, 完全右束支阻滯, 24 h動態(tài)心電圖示：室性早搏6次, 占總心搏＜1%(每小時＜1次), 未見室性連發(fā), 未見成對室早, 未見室性二聯(lián)律, 三聯(lián)律。室上性早搏181次/min, 占總心搏＜1%, 有1陣室上速, 未見成對室上性早搏, 平均心率81次/min, 最慢心率57次/min, 最快心率143次/min。查體發(fā)現(xiàn)雙下肢出現(xiàn)密集的米粒狀紅色皮疹,壓之不褪色, 無明顯瘙癢癥狀, 右足第2趾出現(xiàn)血泡, 周圍有淤血。急查血常規(guī)示：WBC 7.34×109/L, N 49.9%, L 36.9%,RBC 4.56×109/L, PLT 79×109/L, 血小板壓積0.064%。心肌酶譜：乳酸脫氫酶(LDH) 224 U/L, 肌酸激酶(CK)119 U/L, 肌激酶同工酶(CK-MB)5 U/L, 羥丁酸脫氫酶(HBDH)210 U/L。凝血功能：凝血酶原時間(PT)11.69 s, 活化部分凝血活酶時間(APTT)22.1 s, 凝血酶時間(TT)10.14 s?？紤]藥物免疫性血小板減少性紫癜可能, 立即停用所有的抗結核藥物, 地塞米松5 mg靜脈推注, 復合輔酶靜脈滴注, 撲爾敏10 mg抗過敏,維生素C, 維生素B6靜脈滴注, 4 d后患者心悸癥狀消失, 皮疹消退, 局部有少許褐色色素沉著, 水泡縮小。復查血常規(guī)示：WBC 10.96×109/L, N 60.3%, L 30.9%, RBC 4.54×109/L ,PLT 206×109/L, 血小板壓積0.164%。5 d后癥狀完全消失。7 d后2017年4月13日在經過患者的知情同意后, 簽署藥物治療風險告知書后, 逐一加用抗結核藥物, 每一種藥物試用3～4 d, 順序是異煙肼, 后乙胺丁醇, 再次吡嗪酰胺, 均無異常, 在加用利福平時, 給予0.1 g口服, 口服3 h, 再次出現(xiàn)皮膚瘙癢, 右大腿及肩部出現(xiàn)有米粒狀紅色皮疹形成, 右腿局部有小水泡形成約2 cm×2 cm左右, 無發(fā)熱。急查血常規(guī)：WBC 10.77×109/L, N 62.4%, L 29.7%, RBC 4.64×109/L, PLT 57×109/L, 血小板壓積0.047%, 血紅蛋白(Hb) 151 g/L。心肌酶譜：LDH 226 U/L。凝血功能：PT 9.88 s, APTT 28.40 s, TT 9.88 s, 立即停用利福平, 地塞米松10 mg靜脈推注, 撲爾敏10 mg注射, 患者第2天癥狀減輕, 第3天明顯好轉, 第5天只留有少許色素沉著。復查血常規(guī)：WBC 9.04×109/L, N 54.4%, L 34.5%, RBC 4.76×109/L, Hb 156 g/L, PLT 214×109/L,血小板壓積0.164%。在后期的抗結核藥物治療期間未再使用利福平, 多次復查血常規(guī), PLT均正常。目前患者病情穩(wěn)定,已經出院。

2 討論

利福平是利福霉素SV的人工半合成品, 抗菌譜廣且作用強大, 對靜止期和繁殖期的細菌均有作用, 為全殺菌劑, 是抗結核治療首選藥物。

藥物免疫性血小板減少性紫癜［2］：因機體對某些致敏物質(藥物)產生變態(tài)反應, 導致毛細血管脆性及通透性增加,血液外滲, 產生紫癜, 黏膜及某些器官出血。同時伴發(fā)血管神經性水腫等表現(xiàn)。PLT減少(＜100×109/L)。

利福平為半抗原引發(fā)過敏反應的較多, 過敏反應與劑量和療程無關, 多發(fā)生在用藥2個月內［3］。利福平所致血小板減少性紫癜, 發(fā)生的機制認為抗原抗體介導的體液免疫反應［3,4］, 即Ⅱ型過敏反應(細胞毒型)和Ⅲ型過敏反應(免疫復合物型)。利福平或利福噴丁具有抗原性, 作為半抗原進入體內后, 刺激機體產生相應的抗體, 與循環(huán)中免疫球蛋白(Ig)G, IgM或IgA的抗體結合后形成完全抗原, 并與其形成抗原抗體復合物吸附在血小板表面, 在補體作用下破壞藥物血小板復合物, 細胞溶解, 從而導致血小板減少。另外長期大量應用某些抗結核藥物導致發(fā)生藥物中毒反應, 直接引起血小板破壞, 使其減少。

利福平引起心悸癥狀考慮為Ⅲ型過敏反應, 利福平作為半抗原與循環(huán)中IgG抗體結合, 形成可溶性的免疫復合物,大分子的免疫復合物被單核巨噬細胞吞噬清除, 小分子免疫復合物經腎臟濾過排除體外, 中等量大小可溶性免疫復合物隨血液沉積于各器官的毛細血管基底膜, 然后激活補體, 吸引中性粒細胞集聚［5,6］。中性粒細胞吞噬復合物后釋放溶酶體酶、蛋白水解酶、膠原酶、彈力纖維酶等, 這些酶的作用結果導致血管臨近組織的損傷。如肝、腎、心肌組織損傷。出現(xiàn)心悸, 心律失常。

本文患者在抗結核治療20 d后, 出現(xiàn)心悸、雙下肢皮膚瘀點、瘀斑、有血泡及血腫形成。檢查發(fā)現(xiàn)室上性早搏, 血小板減少, 考慮為過敏反應, 出現(xiàn)血小板減少時, 無上呼吸道感染史, 無發(fā)熱、寒戰(zhàn)、乏力和肝脾腫大, 凝血功能正常,既往無其他疾病史, 停藥后抗過敏恢復, 再次用藥隨即出現(xiàn),血小板驟降, 排除血液系統(tǒng)疾病和心臟疾病, 考慮為藥物性所致, 后證明利福平過敏所致。再次用藥沒有出現(xiàn)心悸癥狀,考慮用藥量少, 時間短有關。

疑利福平引起的過敏反應, 恢復后再試用利福平時, 應當特別慎重, 避免引起嚴重的不良反應。已經明確的, 就不再使用, 利福平間歇用藥更易發(fā)生過敏反應。免疫調節(jié)劑在結核病炎癥反應的高峰期得到有效的控制之前使用, 可增加過敏性炎性損傷的發(fā)生。因此, 在臨床工作中詳細告知藥物不良反應, 抗結核化療期間, 定期復查血常規(guī), 肝腎功等。藥物不良反應高危人群抗結核治療個體化。