張曉峰從交通心腎法論防治GnRH激動劑的不良反應

● 韓變利 張曉峰

GnRH激動劑是婦科內分泌疾病治療的常用藥物，其生物效應是天然GnRH的50～100倍，作用于人體后主要在垂體水平發(fā)揮作用，一般表現為刺激、抑制、恢復3個階段。臨床上常用的有亮丙瑞林、曲普瑞林、戈舍瑞林、布色瑞林等。GnRH激動劑在體外受精-胚胎移植(IVF-ET)、子宮內膜異位癥和子宮腺肌癥、手術前子宮肌瘤、性早熟等婦科內分泌疾病中得到了廣泛應用。其具有明顯的治療作用，而長期應用也顯示出了明顯的不良反應，最主要的表現為低雌激素癥狀，如潮熱出汗、陰道干燥等。這些不良反應給眾多使用該藥的患者帶來困擾，降低了其生活質量。張曉峰教授通過臨床觀察，認為長期應用GnRH激動劑所表現出來的卵巢功能抑制狀態(tài)與中醫(yī)圍絕經期中的心腎不交證密切相關，其以交通心腎法進行辨治，在不影響其療效的同時減輕了GnRH激動劑的不良反應。

1 GnRH激動劑應用后致腎陰虛證

GnRH-a是一類人工合成的十肽物化合物，它可與體內GnRH競爭受體，短期表現為促LH、FSH的刺激效應。若繼續(xù)給藥則體內GnRH受體缺乏，抑制垂體LH和FSH的合成與釋放，使卵巢合成、釋放雌孕激素顯著減少，血雌激素水平降到絕經期水平，造成人工絕經狀態(tài)，稱為“藥物性卵巢切除”。GnRH激動劑在持續(xù)應用5～7天后，垂體開始表現為降調節(jié)作用，血清FSH、LH水平降低，隨后血清E2、P開始下降，10～14天后降低到基礎水平以下[1]。GnRH激動劑應用后12周多出現低雌激素癥狀，如潮熱、出汗、陰道干燥、性欲低下、失眠、易激惹等和骨質疏松表現。符合中醫(yī)圍絕經期綜合征之腎陰虛證的診斷標準[2]：證見烘熱汗出、頭暈耳鳴、腰膝酸軟或足跟痛、少寐多夢、大便干燥或皮膚瘙癢、陰部干澀、舌紅少苔、脈細數。

2 交通心腎法治療GnRH激動劑不良反應

中醫(yī)學認為腎乃先天之本，腎藏精，主生殖。《景岳全書》曰：“命門為精血之?！瓰樵獨庵迮K之陰氣非此不能滋，五臟之陽氣非此不能發(fā)。”腎陰不足，陰不維陽，虛陽上越，故烘熱汗出；水虧不能上制心火，心神不寧，故失眠多夢；腎陰不足，陰虛內熱，津液不足，故五心煩熱，口燥咽干?！陡登嘀髋啤吩疲骸澳I無心之火則水寒，心無腎之水則火熾。心必得腎水以滋潤，腎必得心火以溫暖。”若腎水不足，不能上濟于心，心火獨亢，熱擾心神，神明不安，而出現烘熱汗出，心悸失眠等癥狀。腎者水也，心者火也，臨證當知腎傳心而水不制?！缎ＷD人良方》云：夫腎乃陰中之陰也，主閉藏之；肝乃陰中之陽也，主疏泄者，二臟皆有相火，其系上屬于心，心火一動，則相火翕然而從之。故滋腎陰以濟心火，心腎得交，則夜眠晝安。張曉峰教授提出GnRH激動劑長期應用后由于雌激素缺乏常伴隨烘熱汗出、煩躁失眠等諸多證候，此乃腎陰不足，不能上濟于心，心腎不交，水火失濟所致。張教授結合30多年的臨床經驗認為應用GnRH激動劑治療后暫時抑制了垂體的功能與婦人絕經前后的特殊生理階段特點頗為吻合。故其病機當以腎陰虛為本，因臨床以心腎不交證型多見，故治療應調補腎之陰陽、交通心腎為主。

3 遣方用藥

張教授針對本病，多采取交通心腎、滋水寧心之法，常用自擬經驗方坎離交泰湯加減進行治療。其基本方藥為：當歸、炒白芍、熟地、生龍骨、生牡蠣、川黃連、肉桂。此方是由坎離丸和交泰丸兩方加減化裁而來，重在滋水寧心、交通心腎。婦人以血為用，血為陰精，乃腎水所化，故以熟地黃、當歸、炒白芍伍用，有四物湯之補血調血之義；肉桂、黃連二藥參合重在治療心腎不交之怔忡不寐。李時珍說：“一冷一熱，一陰一陽，陰陽相濟，最得制方之妙，所以有成功而無偏勝之害也?！鄙埞?、生牡蠣兩藥相伍，互相促進，益陰潛陽，鎮(zhèn)靜安神，如張錫純云：“人身陽之精為魂，陰之精為魄。龍骨能安魂，牡蠣能強魄?；昶前捕?，精神自足，虛弱自愈。是龍骨、牡蠣，固為魂魄精神之要藥也”。隨癥加減：若見烘熱汗出明顯者加浮小麥、五味子；失眠健忘加茯神、遠志；口咽干燥加沙參、麥冬；腰膝酸軟者加杜仲、續(xù)斷。全方寒熱并用，交通心腎，滋水寧心。

4 典型病案

賈某，女，34歲，已婚。2016年3月5日初診。月經量多伴經行腹痛半年，烘熱出汗1周。半年前勞累外加與丈夫生氣后出現月經量多，為既往經量2倍，伴經期下腹墜痛。至西醫(yī)院查B超提示：子宮大，子宮腺肌瘤，建議手術切除子宮。因其畏懼，拒絕手術，予肌注達菲林治療，用藥40天后出現陣發(fā)性烘熱汗出，伴夜間失眠多夢。心情煩躁，周身乏力，口干，便秘，小便黃，陰道干澀，舌質紅，苔少，脈細數。月經規(guī)律，周期28天，末次月經2016年1月6日，肌注達菲林后月經未潮。孕2產2，無生育要求。此心腎不交，治擬滋腎寧心。擬坎離交泰湯加減，藥用：當歸10g，炒白芍15g，熟地15g，生龍骨30g，生牡蠣30g，川黃連9g，肉桂3g，浮小麥30g，北沙參15g，麥冬12g。6劑，每天1劑。

3月13日二診：烘熱出汗次數減少，睡眠改善，仍便秘，小便黃，舌紅，苔薄黃。以上方加生地15g。6劑，每天1劑。

4月20日三診：因工作出差未及時就診，訴服中湯藥后諸證皆減輕，停用達菲林3個周期后月經復潮，末次月經2016年4月12日，經量如常，輕微腹痛。復查B超，子宮及子宮腺肌瘤均較前縮小。此次就診，要求中成藥治療?？紤]病之本乃屬中醫(yī)“癥瘕”范疇，予桂枝茯苓丸長期服用。

按GnRH激動劑長期應用后與絕經期婦女所致低雌激素狀態(tài)是發(fā)病的基礎。由于卵巢功能受到抑制或是減退，正常的下丘腦-垂體-卵巢軸之間的平衡失調，影響了自主神經中樞及其支配下的各臟器功能，從而出現一系列自主神經功能失調的癥狀，如烘熱汗出、失眠煩躁、骨質疏松等[3]。本病以腎虛為本，腎的陰陽平衡失調常影響到心、肝、脾臟。其中尤以心主神明、心主血脈的功能失常最為重要。心屬火，位居于上而屬陽，腎屬水，位居于下而屬陰。從陰陽的升降理論來說，心火必須下降于腎，腎水必須上濟于心，這樣心腎之間的生理功能才能協調，而稱為“心腎相交”。本案以坎離交泰湯加減治之，滋水寧心、交通心腎，故而取效。且方中生龍骨、生牡蠣兩藥相伍，不僅益陰潛陽，鎮(zhèn)靜安神，又有軟堅散結之效，減輕癥狀的同時也助癥瘕之原發(fā)病的治療。

5 小結

GnRH激動劑在體外受精-胚胎移植(IVF-ET)、子宮內膜異位癥等疾病中應用廣泛。同時伴隨的副反應也困擾著廣大婦女，西醫(yī)常用反向添加治療及性激素替代與GnRH激動劑聯合應用[4]，臨床多用替勃龍來抑制其副作用。激素替代方法作用明確有效，但本身也存在諸多副作用如增加心血管疾病、乳腺癌發(fā)病率等危險性[5]。較多研究發(fā)現結合中藥不僅可以減少GnRH激動劑不良反應，還可以有助于原發(fā)病的治療[6]。張曉峰教授從事中醫(yī)婦科臨床多年，在婦科病的中醫(yī)治療方面積累了豐富的臨床經驗，他指出心居高位而屬陽，腎居低位而屬陰，心火下降于腎，腎水上滋于心，心腎的生理功能才能協調。正如《素問》所云：“升已而降，降者為天；降己而升，升者為地。天氣下降，氣流于地；地氣上升，氣騰于天?！迸R床上針對患者使用GnRH激動劑后的副反通過辨證論治，應用交通心腎之法使心得腎水以滋潤，腎得心火以溫暖，陰陽平衡，氣血調和，從而明顯改善了其低雌激素引起的一系列癥狀。