真武湯加味治療糖尿病腎?、羝谒[患者的臨床觀察※

● 黃 芳 鄭勝龍 劉春明

糖尿病腎病是1型和2型糖尿病臨床最為主要的微血管并發(fā)癥之一，也是決定患者預(yù)后的重要因素。據(jù)美國、日本及多個歐洲國家統(tǒng)計資料表明，糖尿病腎病已成為終末期腎病的首位病因[1，2]。在糖尿病腎?、羝?，即臨床糖尿病腎病期，大部分患者除了具有原發(fā)性腎病綜合征的臨床特點外，其水腫癥狀更加明顯。由于血管內(nèi)皮損傷、細(xì)胞因子及LI+-Na+協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)子活力過高等因素的參與，其水腫的治療是臨床的難點。西藥利尿藥的過度使用也帶來水電解質(zhì)紊亂及腎功能損傷的臨床問題。因此，在降糖、降壓、調(diào)脂的基礎(chǔ)上如何快速安全有效地減輕患者全身水腫是治療糖尿病腎病的重點。而中西醫(yī)結(jié)合治療在這一方面具有獨特優(yōu)勢，真武湯是《傷寒論》中溫陽化氣利水的經(jīng)典方劑，對于糖尿病腎病脾腎陽虛型水腫具有良好療效?，F(xiàn)將真武湯加味治療糖尿病腎?、羝诎樗[患者的臨床觀察報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2015年6月～2017年5月福建省福安市中醫(yī)院內(nèi)科住院診斷為糖尿病腎?、羝?，證屬脾腎陽虛的水腫患者70例，隨機(jī)分為實驗組和對照組各35例。試驗組患者男性20例，女性15例；年齡43～64歲，平均(49.5±5.2)歲；病程7.2～21.3年，平均病程(13.5±5.3)年。對照組男性21例，女性14例；年齡42～65歲，平均(48.3±4.6)歲；病程6.9～22.5年，平均病程(12.3±6.1)年。兩組患者一般資料經(jīng)統(tǒng)計分析無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會微血管并發(fā)癥學(xué)組制定的《糖尿病腎病防治專家共識(2014版)》[3]：①大量蛋白尿；②糖尿病視網(wǎng)膜病變伴任何一期慢性腎臟病；③在10年以上的糖尿病中出現(xiàn)微量白蛋白尿，即尿白蛋白>30mg/24h或尿白蛋白肌酐比>30mg/g。糖尿病腎病臨床分期參照1987年Mogensen提出的糖尿病腎?、羝跇?biāo)準(zhǔn)：①臨床(顯性)糖尿病腎病期，進(jìn)展性顯性蛋白尿，部分表現(xiàn)為腎病綜合征，病理表現(xiàn)為腎小球硬化，腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化。②腎小球濾過率為15～30ml/min。

1.2.2 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南中醫(yī)病證部分》[4]中水腫病脾腎陽虛型診斷標(biāo)準(zhǔn)：顏面浮腫，四肢腫脹，以腰以下尤甚，按之凹陷難起，可伴有心悸、氣喘，或伴腰部寒冷、酸痛，神疲乏力，四末不溫，尿量少，面色白光白，舌質(zhì)淡、舌體胖或邊有齒痕，舌苔白。脈沉細(xì)或者沉弱。

1.2.3 水腫分級標(biāo)準(zhǔn) 參照《診斷學(xué)》[5]：①輕度：僅見于眼瞼、眶下軟組織、脛骨前、踝部皮下組織，指壓后可見組織輕度下陷，平復(fù)較快；②中度：全身組織均可見明顯水腫，指壓后可見明顯的或較深的組織下陷，平復(fù)緩慢；③重度：全身組織嚴(yán)重水腫，身體低位皮膚緊張發(fā)亮，甚至有液體滲出。此外，胸腔、腹腔等漿膜腔內(nèi)可見積液，外陰部亦可見嚴(yán)重水腫。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)①年齡18～65歲，男女不限；②符合西醫(yī)糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)并符合糖尿病腎?、羝诘姆制跇?biāo)準(zhǔn)；③中醫(yī)診斷符合水腫病，辨證為脾腎陽虛型患者；④同意參加臨床觀察并簽署知情同意書。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)①納入時合并有糖尿病酮癥酸中毒或者高滲患者；②美國紐約心臟病協(xié)會心臟功能分級為Ⅲ級及以上患者；③合并感染、肝功能異常及腫瘤患者；④妊娠期或哺乳期患者；⑤合并高尿酸血癥患者；⑥合并電解質(zhì)紊亂患者。

1.5治療方法

1.5.1 一般治療 ①對所有納入患者行規(guī)范的糖尿病健康教育，戒煙酒，合理運(yùn)動，控制體重；②嚴(yán)格糖尿病飲食，低鈉飲食：每日攝入總熱量控制在125.5～146.5kJ/kg，根據(jù)BMI適當(dāng)調(diào)整；限制鈉鹽每日攝入量2000～2400mg；③配合優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食，每日蛋白質(zhì)攝入量控制在0.6～0.8g/kg。

1.5.2 對照組治療 治療方案參照《糖尿病腎病防治專家共識(2014版)》[3]：①控制血糖，HbA1c目標(biāo)一般不超過7%；因本次研究納入患者eGFR在15～30ml/min，應(yīng)根據(jù)糖尿病腎臟疾病口服藥物用藥原則，酌情選擇經(jīng)腎臟代謝及排泄較少的降糖藥或胰島素治療；②控制血壓：血壓控制目標(biāo)為130/80mmHg。首選CCB類降壓藥，降壓未達(dá)標(biāo)時，聯(lián)合除腎素抑制劑外的其他降壓藥；③糾正脂代謝紊亂：首選口服他汀類藥，如阿托伐他汀10mg qn；混合性高脂血癥酌情聯(lián)合使用不同類別調(diào)脂藥；③利尿劑治療：首選呋塞米，若口服利尿效果不顯，改為靜脈注射呋塞米或者其他袢利尿劑，如出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂者予以糾正。

1.5.3 試驗組治療 試驗組治療是在對照組治療基礎(chǔ)上，加用康仁堂制藥有限公司生產(chǎn)的中藥顆粒劑，處方以真武湯為主加味。藥用：制附子9g，白術(shù)9g，茯苓15g，生姜9g，白芍12g，車前草15g，玉米須15g。每日1劑，分2次，早晚飯后溫開水50mL沖服。

1.6療程與觀察指標(biāo)兩組均以2周為1個療程；觀察兩組患者治療前后的水腫程度、水腫消退時間、24小時尿量、空腹血糖、血清白蛋白、糖化血紅蛋白、腎功能、電解質(zhì)。

2 結(jié)果

2.1脫落病例觀察期間，試驗組有2例，對照組1例患者未按規(guī)定治療方案用藥脫落。完成試驗研究的患者共67例，其中試驗組33例，男性20例，女性13例；對照組34例，男性21例，女性13例。兩組患者在治療期間均未見明顯肝腎損害。

2.2兩組患者臨床及實驗室指標(biāo)比較試驗組與對照組患者治療前在體重、24h尿量、24h入量、血清白蛋白、電解質(zhì)及血糖、血肌酐方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者治療后的24h尿量、24h入量、體重、血清白蛋白與治療前比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；試驗組的血鈣與治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療后，試驗組的24h尿量、體重、血清白蛋白、血鉀與對照組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床及實驗室指標(biāo)比較

注：與治療前比較，△P<0.05；與對照組比較，▲P<0.05

2.3兩組患者水腫情況比較試驗組與對照組治療前水腫程度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療結(jié)束時，兩組患者水腫程度均較治療前輕(P<0.05)，試驗組比對照組水腫程度下降更明顯(P<0.05)。見表2。試驗組水腫完全消退患者28例，其平均消退時間為(6.35±1.56)天；對照組水腫完全消退患者17例，其平均消退時間為(8.90±2.35)天。試驗組較對照組水腫完全消退時間短(P<0.05)。

表2 兩組患者水腫程度比較(例)

注：與治療前比較，△P<0.05；與對照組比較，▲P<0.05

2.4兩組患者電解質(zhì)情況比較與治療前比較，兩組患者的低鉀、低鈉、低鈣發(fā)生率均有降低(P<0.05)；與對照組治療后比較，試驗組患者治療后低鉀、低鈉及低鈣血癥發(fā)生率均較對照組低(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者電解質(zhì)紊亂情況比較[例(%)]

注：與治療前比較，△P<0.05；與對照組比較，▲P<0.05

3 討論

糖尿病腎病臨床病程中常以蛋白尿、高血壓、進(jìn)行性腎功能減退等為主要表現(xiàn)，也是尿毒癥透析患者的主要病因之一。糖尿病腎病發(fā)展到Ⅳ期后多并發(fā)明顯水腫癥狀，甚至伴有胸腹腔、心包、陰囊水腫，嚴(yán)重的水腫可導(dǎo)致心臟負(fù)荷增加進(jìn)而導(dǎo)致心衰，甚至可危及生命[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對糖尿病腎病水腫的發(fā)生機(jī)制尚未完全明了，目前認(rèn)為水鈉潴留、毛細(xì)血管內(nèi)壓增高、滲出液增多以及血漿白蛋白流失是造成糖尿病腎病水腫的主要原因[1]，而近年來的研究認(rèn)為血管內(nèi)皮損傷、細(xì)胞因子及LI+-Na+協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)子活力過高及腎小管水通道蛋白的功能失調(diào)等因素參與糖尿病腎病水腫的發(fā)生[6]。由于糖尿病腎臟病患者本身腎臟的器質(zhì)性病變，腎單位發(fā)生難逆性損害，且伴有血管異常改變，并涉及腎臟細(xì)胞、血管活性物質(zhì)、生長因子、細(xì)胞外基質(zhì)代謝等多種因素的影響，導(dǎo)致水腫癥狀頑固，難以消退。西醫(yī)對于該病的水腫主要采用加強(qiáng)利尿的方法。根據(jù)患者對利尿反應(yīng)的不同，可選擇噻嗪類、袢利尿劑、保鉀利尿劑，必要時配合白蛋白或者血漿以增強(qiáng)利尿效果。但是利尿藥抵抗、腎小管損傷及水電解質(zhì)紊亂也是西藥利尿治療的常見問題，因此，如何提高利尿效果，同時減少利尿藥的損傷，減少水電解質(zhì)紊亂是臨床醫(yī)生面臨的重要問題。

糖尿病腎病水腫可歸屬于祖國醫(yī)學(xué)“水腫”“消渴腎病”范疇。其病機(jī)主要為肺脾腎三臟功能失調(diào)，膀胱氣化不利所致[7]。水腫病其本在腎、其標(biāo)在肺、其制在脾，而腎陽不足、腎氣不化，為本病之關(guān)鍵。糖尿病腎病水腫病位以腎為主，氣血水同病，晚期以腎陽虛為主，心陽脾陽受累，毒瘀互結(jié)，易虛易實[8]。近年來，大量臨床研究證實中醫(yī)藥辨證施治能夠有效減輕糖尿病腎病患者水腫癥狀、減少蛋白尿排泄、延緩腎病進(jìn)展，并且具有毒副作用小、譴方用藥靈活等優(yōu)點[9，10]，因此，以安全有效的中醫(yī)藥干預(yù)治療糖尿病腎病，具有重要的臨床價值。

真武湯是溫陽利水的基礎(chǔ)方。該方充分體現(xiàn)了脾腎陽虛，水氣內(nèi)停的病機(jī)要點，可用于陽虛水停之證，也是臨床上治療糖尿病腎病水腫不可或缺的有效方劑。方中制附子為君藥，能溫元陽、助腎氣化以行水，故使水有所主；茯苓、白術(shù)為臣，健脾滲濕，使水有所制；佐以白芍，利小便以行水氣，亦可制約附子之溫燥，利水而不傷陰；生姜味辛，微溫，溫升陽氣，辛散濁陰；水腫甚者，加車前草、玉米須加強(qiáng)利尿消腫。本方諸藥配伍，能兼顧標(biāo)本，共成溫補(bǔ)脾腎、利水消腫之功，使水腫得以消除。現(xiàn)代藥理研究[11]表明，真武湯可通過干預(yù)廣泛分布在腎臟的水通道蛋白AQP1、AQP2來調(diào)節(jié)水液代謝平衡；在機(jī)體水負(fù)荷時，可調(diào)節(jié)人體的HPA軸，進(jìn)而抑制抗利尿激素的分泌，既可以促進(jìn)鈉水排泄而增強(qiáng)利尿反應(yīng)，同時可減少液體潴留、維持水電解質(zhì)代謝平衡。

本次臨床觀察結(jié)果顯示，試驗組的24h尿量、體重、血清白蛋白、血鉀與對照組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；在水腫療效方面上的比較，試驗組水腫完全消退人數(shù)及平均消退時間均優(yōu)于對照組(P<0.05)。在電解質(zhì)代謝方面比較，試驗組療程結(jié)束后電解質(zhì)代謝紊亂的發(fā)生率低于對照組(P<0.05)。綜上所述，真武湯加味方能夠有效減輕糖尿病腎?、羝诨颊咚[程度，維持電解質(zhì)平衡，值得在臨床上進(jìn)一步推廣使用。

[1]王海燕.腎臟病學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：1414-1434.

[2]Yasuhiko Tomino，Tomohito Gohda. The Prevalence and Management of Diabetic Nephropathy in Asia，Kidney Dis[J] 2015，1(1)：52-60.

[3]中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會微血管并發(fā)癥學(xué)組.糖尿病腎病防治專家共識(2014版)[J].中華糖尿病雜志，2014，6(11)：792-801.

[4]中華中醫(yī)藥學(xué)會.中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南中醫(yī)病證部分[M].北京：中國中醫(yī)藥出版社，2008：104-107.

[5]陳文彬.診斷學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2001：80.

[6]胡 巍，金曉明.糖尿病腎病的臨床病理學(xué)分析[J].哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2012，46(6)：543-545.

[7]黃伯梯，王志強(qiáng)，薛振懷.益氣溫陽利水治療糖尿病腎病水腫探析[J].實用中醫(yī)內(nèi)科雜志，2009，23(5)：60-61.

[8]鞏振東.糖尿病腎病水腫的中醫(yī)藥治療研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代中醫(yī)藥，2015，35(2)：79-82.

[9]仝小林.糖尿病腎病水腫的中醫(yī)辨證治療[J].中國臨床醫(yī)生，2015，33(10)：44-46.

[10]王耀獻(xiàn).糖尿病腎病中醫(yī)基礎(chǔ)與臨床[M].北京：北京科學(xué)技術(shù)出版社，2014：144-150.

[11]鞠 靜，杜武勛.真武湯藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及溫陽利水機(jī)制研究[J].吉林中醫(yī)藥，2016，36(7)：719-722.