血清睪酮值對(duì)提高前列腺癌診斷率及預(yù)測(cè)前列腺癌Gleason評(píng)分的臨床意義

黎 舵 徐光勇 葛成國(guó) 張唯力

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院泌尿外科（重慶 400010）

前列腺癌（prostate cancer, PCa）是男性泌尿生殖系統(tǒng)的常見(jiàn)腫瘤，其發(fā)病率有明顯的地域及種族差異，不僅在歐美國(guó)家高居第一，而且在中國(guó)的發(fā)病率也呈現(xiàn)出逐年的上升趨勢(shì)[1]。前列腺癌的發(fā)生發(fā)展與體內(nèi)雄激素的調(diào)控有著密切的相關(guān)性[2]。而睪酮（serum testosterone, T）是男性體內(nèi)最為重要的雄激素。對(duì)于晚期前列腺癌及轉(zhuǎn)移性前列腺癌，手術(shù)去勢(shì)及藥物去勢(shì)降低睪酮水平是目前的主要治療手段。因此，過(guò)去人們一直認(rèn)為高血清睪酮是罹患前列腺癌的高危因素[3]。但最近諸多的研究對(duì)這一傳統(tǒng)觀點(diǎn)提出質(zhì)疑，研究認(rèn)為高水平的血清睪酮值并不會(huì)增加患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)[4-7]，相反他們認(rèn)為低水平血清睪酮與前列腺癌檢出率，前列腺癌的發(fā)生發(fā)展以及預(yù)測(cè)前列腺癌預(yù)后密切相關(guān)[8-13]。但目前相關(guān)研究較少。為了進(jìn)一步了解血清睪酮值對(duì)提高前列腺癌診斷率及預(yù)測(cè)前列腺癌Gleason評(píng)分的臨床意義，我們選取了2015年7月至2017年8月于我院行前列腺穿刺的患者91例，進(jìn)行了相關(guān)研究，現(xiàn)在將研究方法及結(jié)果匯報(bào)如下。

資料與方法

一、一般資料

本研究收集了2015年8月至2017年7月間就診于重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二臨床醫(yī)院泌尿外科行前列腺穿刺且病例資料完整的患者共91例。全部患者都遵循《中國(guó)泌尿外科疾病診斷治療指南2014版》中的前列腺穿刺適應(yīng)證：（1）直腸指檢發(fā)現(xiàn)前列腺結(jié)節(jié)，任何PSA值；（2）B超，CT或MRI發(fā)現(xiàn)異常影響，任何PSA值；（3）PSA值＞10ng/mL，任何f/tPSA和PSAD值；（4）PSA 4～10ng/mL，f/tPSA或PSAD值異常。其中穿刺結(jié)果為前列腺癌的患者41例，作為前列腺癌組；穿刺結(jié)果為前列腺增生的患者50例，為前列腺增生組。其中前列腺癌組按Gleason評(píng)分分為兩組：Gleason評(píng)分≥7組和Gleason評(píng)分＜7組。

二、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1. 納入標(biāo)準(zhǔn)：能正確完成相關(guān)檢查，經(jīng)直腸前列腺活檢確診為PCa或BPH，且病歷資料完整。

2. 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有前列腺手術(shù)史如激光，消融，球囊擴(kuò)張，微波，射頻等。（2）1月內(nèi)有前列腺穿刺；1周內(nèi)行前列腺按摩；48h內(nèi)行膀胱鏡檢、導(dǎo)尿等操作；（3）有急性前列腺炎、尿潴留等疾病。

三、穿刺

穿刺前常規(guī)清潔灌腸，并按照患者情況，適量服用抗生素預(yù)防感染，穿刺前后肌注巴曲亭，減少出血。自動(dòng)穿刺槍在經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下穿刺，主要穿刺區(qū)域?yàn)榍傲邢偻庵軒Ъ安≡蠲鞔_部位。穿刺針數(shù)為6～13針。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 24.0對(duì)定量資料行相關(guān)性分析，并對(duì)獨(dú)立樣本進(jìn)行t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、年齡與血清睪酮水平的關(guān)系

對(duì)91例患者的年齡及血清睪酮做相關(guān)性分析，結(jié)果顯示兩者無(wú)明顯相關(guān)性（P＞0.05）。

二、PCa組和BPH組血清睪酮水平的比較

兩組間年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；BPH組血清睪酮平均值為368.86ng/dL，高于PCa組為308.39ng/dL，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 PCa組與BPH組睪酮值的比較

三、Gleason評(píng)分≥7組和Gleason評(píng)分＜7組兩組間血清睪酮值的比較

兩組間年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），Gleason分≥7組血清睪酮平均值為259.30ng/dL，明顯低于Gleason評(píng)分＜7組血清睪酮平均值375.44ng/dL，兩者間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.016），見(jiàn)表2。

表2 Gleason分≥7組和Gleason評(píng)分＜7組睪酮值的比較

討 論

一、前列腺癌的診斷現(xiàn)狀

前列列腺癌是男性惡性腫瘤之一，世界范圍內(nèi)，前列腺癌發(fā)病率在男性所有惡性腫瘤中位居第二[1]，在美國(guó)前列腺癌已經(jīng)成為第一位危害男性健康的腫瘤[14]。亞洲前列腺癌的發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于歐美國(guó)家，但值得注意的是，我國(guó)前列腺癌的死亡率卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于美國(guó)，美國(guó)白人前列腺癌的發(fā)病率達(dá)159.9/105，病死率僅為17%，早期診斷率達(dá)到80%。然而在我國(guó)，前列腺癌的病死率為63%[15]。過(guò)低的早期診斷率是導(dǎo)致我國(guó)前列腺癌較高病死率的主要原因。而如何有效的提高前列腺癌的早期診斷率將成為降低前列腺癌病死率的重要措施。而目前公認(rèn)的前列腺癌的早期篩查方法是直腸指檢結(jié)合前列腺特異性抗原。一直以來(lái)，PSA已被廣泛運(yùn)用于前列腺癌的篩查, 這使得前列腺癌的早期診斷率得到明顯提高。然而, 作為前列腺癌早期診斷的有效標(biāo)志物，PSA 的特異性和敏感性均具有一定的局限性。當(dāng)以血清PSA＞4 ng/mL為臨界值時(shí)，仍有25 %的患者被漏診[16]。故此，尋找一個(gè)特異性和敏感性均較高的診斷標(biāo)志物，對(duì)前列腺癌的早期診斷有著十分重要的臨床意義。血清睪酮逐漸進(jìn)入人們的視野，諸多學(xué)者通過(guò)相關(guān)研究認(rèn)為血清睪酮水平對(duì)前列腺癌的早期診斷具有一定的參考價(jià)值。

二、睪酮與前列腺癌的關(guān)系

在男性的一生中，血清睪酮水平在青春期開(kāi)始上升，30歲可到達(dá)高峰，40歲后開(kāi)始逐漸減少。其中90%由睪丸間質(zhì)細(xì)胞分泌,其余部分由腎上腺產(chǎn)生[17,18]。對(duì)男性的性欲、性功能、骨代謝、糖代謝及情緒等都有重要的影響[19]。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為睪酮會(huì)增加男性罹患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)或使隱匿性前列腺癌加速生長(zhǎng)，因此降低血清睪酮成為治療前列腺癌的主要目標(biāo)。然而近年來(lái)的諸多研究結(jié)果認(rèn)為血清睪酮并不會(huì)增加發(fā)生前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。2012年Feneley等[20]的研究結(jié)果認(rèn)為血清睪酮不會(huì)增加患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，2014年Eisenberg等[21]對(duì)1989年至2009年的458名患者進(jìn)行研究，其中247名患者長(zhǎng)期接受睪酮治療，211名患者不接受睪酮替代治療，結(jié)果顯示接受睪酮治療組27名患者患前列腺癌，對(duì)照組20名患者患前列腺癌，他們也認(rèn)為睪酮并不會(huì)增加患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，同年Kaplan等[22]對(duì)美國(guó)1991年至2007年被診斷為前列腺癌的149 345位患者進(jìn)行分析，同樣認(rèn)為睪酮替代治療并不會(huì)提高死亡率。2015年Haider等[23]對(duì)1 023名患者的研究中也得出同樣的結(jié)論。近來(lái)也有研究認(rèn)為低水平血清睪酮會(huì)增加前列腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[24]。Morgentaler等[25]報(bào)道了345 例性腺功能減退患者中15% 被診斷為前列腺癌，高于相同年齡層正常人群的前列腺癌發(fā)生率。Morgentaler等[26]也發(fā)現(xiàn)一定低水平的雄激素可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。本次研究中雖然前列腺增生組與前列腺癌組血清睪酮水平無(wú)顯著差異（P=0.06），這可能與本次研究病例數(shù)較少，年齡范圍過(guò)于寬泛，穿刺技巧參差不齊導(dǎo)致穿刺結(jié)果存在差異等因素有關(guān)。但可以看出，前列腺增生組血清睪酮平均水平明顯高于前列腺癌組。相信通過(guò)大量的科學(xué)、全面的臨床研究，血清睪酮可成為前列腺癌早期診斷新的標(biāo)志物。

三、血清睪酮對(duì)預(yù)測(cè)前列腺癌GS評(píng)分的意義

對(duì)于血清睪酮水平與前列腺癌病理分級(jí)之間的關(guān)系也有相關(guān)報(bào)道。Hoffman等[27]證實(shí)，高分級(jí)的前列腺癌（Gleason≥8）更有可能在血清睪酮水平＜300ng/dL的男性中發(fā)現(xiàn)。同時(shí)，Schatzl等[28]的一項(xiàng)研究中顯示，新診斷為前列腺癌的156名男性中，血清睪酮含量＜300ng/dL，其Gleason評(píng)分更高。Isom-Batz等[29]在對(duì)326名接受根治性前列腺切除術(shù)的患者進(jìn)行分析后認(rèn)為，較低的術(shù)前睪酮水平和晚期的病理分級(jí)（P=0.01）之間存在顯著的相關(guān)性。Mearini和同事們發(fā)現(xiàn)[8]，在103名被診斷為前列腺癌的患者中，較低的術(shù)前血清睪酮水平與前列腺切除術(shù)后的更差的病理分級(jí)相關(guān)聯(lián)。Massengill等[30]在對(duì)879名接受前列腺切除術(shù)的前列腺癌患者的研究中，認(rèn)為較低的血清睪酮水平預(yù)示著前列腺癌的Gleason評(píng)分越高。另一項(xiàng)研究顯示[31]如果PSA 值＜10 ng /mL，前列腺癌患者的血清睪酮高于良性前列腺增生患者，在前列腺癌患者中，Gleason 評(píng)分7～10 的患者血清睪酮顯著低于Gleason 評(píng)分在7 以下的患者。本次研究中 對(duì)于Gleason分≥7組和Gleason評(píng)分＜7組兩組間血清睪酮值的比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.016），提示前列腺癌患者睪酮水平越低，其Gleason評(píng)分越高。

綜上所述，前列腺癌是目前中老年男性多發(fā)腫瘤，嚴(yán)重威脅中老年男性的健康，且早期診斷率較低，如何提高前列腺癌的早期診斷率意義重大，越來(lái)越多的證據(jù)對(duì)血清睪酮與前列腺癌的關(guān)系提出挑戰(zhàn)。此次研究中可以看出，前列腺增生組血清睪酮平均水平明顯高于前列腺癌組。前列腺癌患者血清睪酮水平越低，其Gleason評(píng)分越高。雖然目前對(duì)于血清睪酮對(duì)前列腺癌的診斷及評(píng)估預(yù)后意義尚無(wú)肯定的結(jié)論，且相關(guān)研究較少，尚需更多的數(shù)據(jù)支持。但通過(guò)本次研究我們認(rèn)為對(duì)于前列腺癌患者其血清睪酮水平有下降趨勢(shì)，可以與PSA，DRE，影像檢查等結(jié)合起來(lái)對(duì)前列腺癌的早期診斷，預(yù)測(cè)其Gleason評(píng)分，評(píng)估其預(yù)后及選擇治療方案具有一定的參考意義。

前列腺腫瘤; 睪酮

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