藥物臨床試驗(yàn)方法學(xué)進(jìn)展與質(zhì)量管理規(guī)范教學(xué)新模式初步研究

循證醫(yī)學(xué)（evidence-based medicine，EBM）要求醫(yī)療實(shí)踐和衛(wèi)生決策要有證據(jù)支持，而隨機(jī)對(duì)照研究（randomized control trial，RCT）是最高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。質(zhì)量管理規(guī)范（good clinical practice，GCP）指南是在國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（International Conference on Harmonisation，ICH）通過(guò)的關(guān)于藥物臨床試驗(yàn)的專家共識(shí)。歐盟、北美、日本和我國(guó)藥監(jiān)部門要求提供遵循GCP指南的文件，因此GCP指南被認(rèn)為是設(shè)計(jì)、實(shí)施、記錄和報(bào)道藥物臨床試驗(yàn)的倫理和科學(xué)性的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。遵循GCP指南，意味著對(duì)受試者的權(quán)益、安全和健康的保護(hù)，意味著數(shù)據(jù)的可信[1]。然而，GCP從開始命名就不精確，應(yīng)為臨床研究實(shí)踐規(guī)范（good clinical research practice，GCRP）；GCP指南事實(shí)為非正式專家共識(shí)，應(yīng)補(bǔ)充循證醫(yī)學(xué)證據(jù)；藥物臨床試驗(yàn)的方法學(xué)逐漸更新，而GCP指南在方法學(xué)方面至少有10年的差距[2-3]。因此，在藥物臨床試驗(yàn)新模式下，GCP及其教學(xué)模式存在許多挑戰(zhàn)，需進(jìn)一步探索（表1）。

1 方法

采用定性研究的方法，建立基于關(guān)鍵績(jī)效指標(biāo)（key performance indicators，KPI）教學(xué)模式改善GCP教學(xué)現(xiàn)狀。采用的定性研究的方法包括觀察法、專家訪談法、專題小組調(diào)查、選題小組討論和文獻(xiàn)閱讀法[4-5]。觀察法采用參與式觀察法（在國(guó)內(nèi)藥物臨床試驗(yàn)中心進(jìn)行）或非參與式觀察法（在國(guó)外藥物臨床試驗(yàn)中心進(jìn)行），結(jié)構(gòu)式觀察與非結(jié)構(gòu)式觀察相結(jié)合。專家訪談法采用全結(jié)構(gòu)式訪問，預(yù)先設(shè)定好全部問題，按照順序進(jìn)行訪談，問題為開放式問題。調(diào)查方法還包括專家小組調(diào)查或選題小組討論（針對(duì)具體問題）。文獻(xiàn)閱讀，包括ICH-GCP、國(guó)內(nèi)GCP原則和相關(guān)英文文獻(xiàn)。綜合應(yīng)用定性研究的方法，形成GCP指南的KPI[6-7]。

2 結(jié)果

ICH-GCP共有316頁(yè)內(nèi)容，內(nèi)容涉及醫(yī)學(xué)倫理、知情同意、方案設(shè)計(jì)和實(shí)施、藥物管理等多項(xiàng)內(nèi)容[8]。綜合采用觀察法、專家訪談法、專題小組調(diào)查、選題小組討論和文獻(xiàn)閱讀法，建立KPI，能夠掌握GCP的重點(diǎn)并提高依從性，例如知情同意過(guò)程中，受試者是否完全理解試驗(yàn)和充分知情[9]。

RCT和真實(shí)世界研究（real world study，RWS）各有優(yōu)缺點(diǎn)，RCT強(qiáng)調(diào)內(nèi)部一致性，但存在證據(jù)外推時(shí)受到限制；RWS強(qiáng)調(diào)外部一致性，研究人群和臨床實(shí)踐中患者情況相近，但是內(nèi)部異質(zhì)性強(qiáng)，混雜因素多，造成對(duì)結(jié)果評(píng)價(jià)的困難[10]。實(shí)用性臨床試驗(yàn)（pragmatic clinical trial，PCT）能在某種程度上彌補(bǔ)上述兩種研究方法的不足，不是采用研究方案驅(qū)動(dòng)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，為臨床實(shí)踐提供更可靠的證據(jù)。腦血管病臨床試驗(yàn)逐漸采用PCT設(shè)計(jì)，這些研究的樣本人群和臨床實(shí)踐的外推人群更接近，采用隨機(jī)技術(shù)控制了已知和未知混雜因素的影響[11-12]。

以電子數(shù)據(jù)庫(kù)為基礎(chǔ)的PCT研究需要ICH-GCP逐步改進(jìn)，并提出可能措施（表2）。這些措施的實(shí)施，將推動(dòng)高水平PCT研究開展，同時(shí)降低臨床試驗(yàn)成本，從而促進(jìn)新藥研發(fā)。GCP教學(xué)關(guān)注和探討GCP的新進(jìn)展和新規(guī)律，能有力提高GCP教學(xué)水平[13]。

表1 GCP指南問題及解決

表2 PCT和GCP

3 討論

藥物臨床試驗(yàn)新方法給GCP帶來(lái)新挑戰(zhàn)。盡管RCT研究及基于RCT的系統(tǒng)綜述是循證醫(yī)學(xué)最高級(jí)別證據(jù)，但是RCT存在著諸多局限性，因此提出了PCT的概念[11]。

RCT和PCT的聯(lián)合是臨床試驗(yàn)的方向。基于電子病歷系統(tǒng)的健康學(xué)習(xí)系統(tǒng)（learning health system）支持PCT，為研究開辟了新模式，也給GCP和教學(xué)提出了新的要求[13]。掌握了藥物臨床試驗(yàn)GCP指南的KPI，通過(guò)持續(xù)質(zhì)量改進(jìn)項(xiàng)目能提高GCP水平和依從性，是可行和高效的辦法[14]。這種持續(xù)質(zhì)量改進(jìn)項(xiàng)目，可以采取線上教學(xué)的方法，進(jìn)行理論的重點(diǎn)強(qiáng)化。同時(shí)，在藥物臨床試驗(yàn)的監(jiān)察中進(jìn)行反饋和改進(jìn)[15]，確定基于PCT研究的新GCP規(guī)范教學(xué)。PCT研究在知情同意、質(zhì)量控制、隨訪、數(shù)據(jù)分析和報(bào)道等方面都有潛在的獲益和風(fēng)險(xiǎn)，需要通過(guò)教學(xué)增加了解并且遵循新的GCP規(guī)范[16-17]。

綜上所述，藥物臨床試驗(yàn)新方法出現(xiàn)和應(yīng)用，促進(jìn)GCP指南的完善和教學(xué)科研的進(jìn)步。通過(guò)關(guān)鍵績(jī)效指標(biāo)的設(shè)立和持續(xù)質(zhì)量改進(jìn)等GCP教學(xué)新模式，可提高藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。

[1] GRIMES D A，HUBACHER D，NANDA K，et al.The good clinical practice guideline：a bronze standard for clinical research[J].Lancet，2005，366（9480）：172-174.

[2] MENTZ R J，HERNANDEZ A F，BERDAN L G，et al.Good clinical practice guidance and pragmatic clinical trials：Balancing the best of both worlds[J].circulation，2016，133（9）：872-880.

[3] ANTMAN E M，BIERER B E.Standards for Clinical research：Keeping pace with the technology of the future[J].Circulation，2016，133（9）：823-582.

[4] DALY J，WILLIS K，SMALL R，et al.A hierarchy of evidence for assessing qualitative health research[J].J Clin Epidemiol，2007，60（1）：43-49.

[5] SHAWAR Y R，SHIFFMAN J，SPIEGEL D A.Generation of political priority for global surgery：a qualitative policy analysis[J].Lancet Glob Health，2015，3（8）：e487-495.

[6] PATERSON Q S，THOMA B，MILNE W K，et al.A systematic review and qualitative analysis to determine quality indicators for health professions education blogs and podcasts[J].J Grad Med Educ，2015，7（4）：549-554.

[7] LIN M，THOMA B，TRUEGER NS，et al.Quality indicators for blogs and podcasts used in medical education：modified Delphi consensus recommendations by an international cohort of health professions educators[J].Postgrad Med J，2015，91（1080）：546-550.

[8] HANNA M，MINGA A，F(xiàn)AO P，et al.Development of a checklist of quality indicators for clinical trials in resource-limited countries：the French National Agency for Research on AIDS and Viral Hepatitis（ANRS） experience[J].Clin Trials，2013，10（2）：300-318.

[9] HENLEY P，ELANGO V，HORSTICK O，et al.Development of the good health research practice course：ensuring quality across all health research in humans[J].Health Res Policy Syst，2017，15（1）：28.

[10] XIAN Y，WU J，O'BRIEN E C，et al.Real world effectiveness of warfarin among ischemic stroke patients with atrial fibrillation：observational analysis from Patient-Centered Research into Outcomes Stroke Patients Prefer and Effectiveness Research（PROSPER）study[J].BMJ，2015，351：h3786.DOI：10.1136/bmj.h3786.

[11] FORD I，NORRIE J.Pragmatic Trials[J].N Engl J Med，2016，375（5）：454-463.

[12] ANDERSON CS，ARIMA H，LAVADOS P.Cluster-randomized，crossover trial of head positioning in acute stroke[J].N Engl J Med，2017，376（25）：2437-2447.

[13] DREGAN A，VAN STAA T P，，MCDERMOTT L，et al.Point-of-care cluster randomized trial in stroke secondary prevention using electronic health records[J].Stroke，2014，45（7）：2066-2071.

[14] SATHER MR，RAISCH DW，HAAKENSON CM，et al.Promoting good clinical practices in the conduct of clinical trials：experiences in the Department of Veterans Affairs Cooperative Studies Program[J].Control Clin Trials，2003，24（5）：570-584.

[15] KUUSISTO H，VIRKKI M，WUOLIJOKI E，et al.Hospital training program increases awareness of Good Clinical Practice（GCP）[J].Contemp Clin Trials，2011，32（3）：339-341.

[16] MCGRAW D，GREENE SM，MINER CS，et al.Privacy and confidentiality in pragmatic clinical trials[J].Clin Trials，2015，12（5）：520-529.

[17] MCKINNEY RE JR，BESKOW LM，F(xiàn)ORD DE，et al.Use of altered informed consent in pragmatic clinical research[J].Clin Trials，2015，12（5）：494-502.