維生素D缺乏與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展

白 瑜， 李游山

(陜西理工大學(xué) 維生素D生理與應(yīng)用研究所, 陜西 漢中 723000)

維生素D3主要是由機(jī)體內(nèi)皮膚中的7-脫氫膽固醇經(jīng)紫外線照射而合成，維生素D3在機(jī)體內(nèi)經(jīng)兩次羥基化轉(zhuǎn)化合成為具有生物學(xué)活性的1,25(OH)2D3。血清25(OH)D 低于50 nmol/L或者25(OH)D 低于20 ng/mL視為維生素D缺乏。老年人( 65歲)室外活動(dòng)減少，當(dāng)光照不足或膳食攝取不足時(shí)極易導(dǎo)致維生素D缺乏。老年人皮膚中儲(chǔ)存的7-脫氫膽固醇濃度明顯下降，研究發(fā)現(xiàn)70歲老年人皮膚中的7-脫氫膽固醇是成年人的25%，即比成年人皮膚中的7-脫氫膽固醇含量降低75%，導(dǎo)致老年人皮膚合成維生素D3的能力也顯著下降[1]。因此，老年人發(fā)生維生素D缺乏的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。維生素D缺乏除了能引起老年人骨質(zhì)疏松癥外，還與老年人神經(jīng)退行性疾病有相關(guān)性。老年人神經(jīng)退行性疾病主要包括阿爾茨海默氏癥(Alzheimer’s disease，AD)、帕金森氏癥(Parkinson’s disease，PD)、亨廷頓氏病(Huntington’s disease，HD) 、克-雅氏癥(Creutzfeldt-Jakob disease，CJD)等。大量數(shù)據(jù)顯示阿爾茨海默氏癥、帕金森氏癥、亨廷頓氏病都表現(xiàn)出不同程度的維生素D缺乏狀態(tài)，且帕金森氏癥高風(fēng)險(xiǎn)與VDR基因多態(tài)性位點(diǎn)Bsm I、 Fok I、Apa I和Taq I有不同程度的相關(guān)性。維生素D缺乏可能是引起老年人神經(jīng)退行性疾病的重要影響因素之一。維生素D缺乏具有了一定的病理風(fēng)險(xiǎn)，已逐漸引起了人們的高度關(guān)注。本文將近年來(lái)維生素D缺乏與阿爾茨海默氏癥、帕金森氏癥、亨廷頓氏病相關(guān)性及其機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行了總結(jié)，可為維生素D在預(yù)防和治療神經(jīng)退行性疾病中的潛在應(yīng)用提供參考。

1 VDR在人腦中的分布特點(diǎn)

1,25(OH)2D在機(jī)體內(nèi)發(fā)揮生物學(xué)作用時(shí)需與其特異性受體(Vitamin D Receptor，VDR)結(jié)合。2005年早有研究證實(shí)成年人大腦皮質(zhì)、海馬、下丘腦、黑質(zhì)致密部、紋狀體、杏仁核等區(qū)域以及小腦中均檢測(cè)到了VDR，且VDR在神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞核中均有表達(dá)[2]。大腦皮質(zhì)海馬區(qū)是阿爾茨海默氏癥病原β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)的集中區(qū)域，黑質(zhì)致密部是帕金森氏癥的病原α-Synuclein突變蛋白聚集物的集中區(qū)域，亨廷頓氏病的病原mHtt(mutant Huntington protein, mHtt)異常蛋白集中在大腦皮質(zhì)區(qū)和基底核, 表1概括了VDR在人腦組織中的分布特點(diǎn)及阿爾茨海默氏癥、帕金森氏癥和亨廷頓氏病病原在腦中的集中區(qū)域。VDR在這些區(qū)域中的存在暗示了1,25(OH)2D對(duì)大腦的重要生理作用。Houston[3]認(rèn)為1,25(OH)2D對(duì)大腦生理和認(rèn)知可能有直接作用。此外，在VDR的存在區(qū)域也檢測(cè)到了使25(OH) D羥基化為1,25(OH)2D的1α羥化酶， 1α羥化酶位于細(xì)胞漿中[2]，VDR及1α羥化酶在人腦組織中的廣泛表達(dá)也暗示了25(OH)D也可以在大腦中經(jīng)1α羥化酶轉(zhuǎn)化合成為1,25(OH)2D，1,25(OH)2D在大腦中可能發(fā)揮重要的自分泌和旁分泌生理調(diào)節(jié)作用，因此，當(dāng)維生素D缺乏時(shí)可能會(huì)影響大腦的正常生理功能。

表1 VDR及維生素D缺乏與幾種神經(jīng)退行性疾病的聯(lián)系

2 維生素D缺乏與阿爾茨海默氏癥

阿爾茨海默氏癥是老年人群中最常見的一種神經(jīng)退行性疾病。阿爾茨海默氏癥的病理學(xué)變化為β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)在腦組織尤其在大腦皮質(zhì)海馬區(qū)聚集形成淀粉樣斑，導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡、丟失、神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)外鈣離子平衡破壞。早在1998年已經(jīng)有阿爾茨海默氏癥病例維生素D缺乏的報(bào)道[4]。Annweiler 等人[5]應(yīng)用元分析方法(Meta-analysis)對(duì)阿爾茨海默氏癥病例的血清25(OH)D水平進(jìn)行了數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)和分析，證實(shí)阿爾茨海默氏癥病例的維生素D呈缺乏狀態(tài)，血清25(OH)D水平低于50 nmol/L。Littlejohns 等人[6]應(yīng)用元分析方法分析了1615位70歲以上認(rèn)知正常的老年人，這些受試者血清25(OH)D水平均低于50 nmol/L，其中102人約6年后形成了阿爾茨海默氏癥，充分表明維生素D缺乏增加了阿爾茨海默氏癥的風(fēng)險(xiǎn)，且該報(bào)道廣受關(guān)注。Shen等人[7]證實(shí)血清25(OH)D低于50 nmol/L的人患阿爾茨海默氏癥的風(fēng)險(xiǎn)比血清25(OH)D高于50 nmol/L的人高21%。這些流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明維生素D缺乏促進(jìn)了阿爾茨海默氏癥的發(fā)生和發(fā)展。

1,25(OH)2D減緩阿爾茨海默氏癥發(fā)生和發(fā)展的機(jī)制目前尚不確切。有研究認(rèn)為1,25(OH)2D與其VDR的結(jié)合對(duì)神經(jīng)元具保護(hù)作用，可能機(jī)制為：1,25(OH)2D通過抑制誘導(dǎo)性一氧化氮合成酶(iNOS)減少了活性氧物質(zhì)的合成；1,25(OH)2D通過提高γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶的含量，增加谷胱甘肽表達(dá)而激活抗氧化途徑；1,25(OH)2D上調(diào)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的合成和表達(dá)；1,25(OH)2D 能夠降低載脂蛋白E(ApoE)mRNA表達(dá)量，而載脂蛋白ApoE參與β淀粉樣蛋白的形成[8-9]；1,25(OH)2D降低了β淀粉樣斑導(dǎo)致的原代皮質(zhì)神經(jīng)元凋亡程度[10]。也有研究認(rèn)為1,25(OH)2D能夠抑制β淀粉樣斑的形成，可能機(jī)制為：1,25(OH)2D增強(qiáng)巨噬細(xì)胞清除β淀粉樣斑的能力[11-12]；1,25(OH)2D通過調(diào)節(jié)神經(jīng)元胞內(nèi)Ca2+平衡間接抑制β淀粉樣斑，而神經(jīng)元胞內(nèi)Ca2+水平過高會(huì)刺激β淀粉樣斑的形成[13]。這些數(shù)據(jù)反映了充足的維生素D對(duì)于預(yù)防和治療阿爾茨海默氏癥有利，而維生素D抑制阿爾茨海默氏癥發(fā)生和發(fā)展的機(jī)制還有待進(jìn)一步研究和探索。

3 維生素D缺乏與帕金森氏癥

帕金森氏癥也是一種常見的神經(jīng)退行性疾病。帕金森氏癥的病原是α-Synuclein突變蛋白聚集物，病理變化主要表現(xiàn)為多巴胺能神經(jīng)元喪失、Lowy小體在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)聚集，臨床癥狀主要表現(xiàn)為靜止性震顫、強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)障礙等。1997年Sato等人[14]首次發(fā)現(xiàn)帕金森氏癥病例的血清25(OH)D水平較同齡正常健康人的水平低。國(guó)內(nèi)研究人員搜集了2014—2015年在寧波市第一醫(yī)院就診的87例帕金森氏癥患者的血清25(OH)D數(shù)據(jù)，且發(fā)現(xiàn)96.7%帕金森氏癡呆患者存在維生素D缺乏或不足[15]。Shen等人[16]也應(yīng)用元分析方法預(yù)測(cè)了維生素D缺乏與帕金森氏癥高風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。多巴胺能神經(jīng)元喪失是帕金森氏癥的主要病理學(xué)變化，大腦邊緣黑質(zhì)區(qū)域主要由多巴胺能神經(jīng)元組成，而在大腦邊緣部分黑質(zhì)也發(fā)現(xiàn)有較高水平的VDR和1α羥化酶[2]。

VDR基因位于12號(hào)染色體上，VDR基因單核苷酸多態(tài)性(Single-Nucleotide Polymorphisms, SNPs)能夠影響帕金森氏癥的易感性，報(bào)道的相關(guān)多態(tài)性位點(diǎn)包括Bsm I、Fok I、Apa I和Taq I。對(duì)匈牙利人群的研究發(fā)現(xiàn)，攜帶VDR基因多態(tài)性位點(diǎn)Fok I人群的帕金森氏癥患病風(fēng)險(xiǎn)顯著提高[17]。對(duì)韓國(guó)群體的小樣本研究發(fā)現(xiàn)，帕金森氏癥人群攜帶VDR基因多態(tài)性位點(diǎn)Bsm I 較正常人增加[18]。帕金森氏癥高風(fēng)險(xiǎn)與VDR基因多態(tài)性位點(diǎn)Bsm I 和 Fok I相關(guān)，與Apa I和Taq I 無(wú)相關(guān)性[19]。而另一項(xiàng)研究應(yīng)用元分析方法發(fā)現(xiàn)帕金森氏癥易感性可能與VDR基因多態(tài)性位點(diǎn)Fok I (C/T)相關(guān)，而與Bsm I, Apa I 和 Taq I 均不相關(guān)[20]。關(guān)于VDR基因多態(tài)性位點(diǎn)與帕金森氏癥易感性的不同報(bào)道可能與研究人群所在的地域、膚色、生活環(huán)境等因素有關(guān)，而且也需要大量樣本的遺傳多態(tài)性研究來(lái)證實(shí)。

其他的可能機(jī)制包括：1,25(OH)2D能夠通過抑制一氧化氮合成酶(iNOS)的產(chǎn)生而抑制活性氧物質(zhì)的合成；1,25(OH)2D上調(diào)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)；1,25(OH)2D也能通過提高γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶的含量，增加谷胱甘肽(GSH)表達(dá)而激活腦內(nèi)抗氧化途徑，進(jìn)而減少對(duì)帕金森氏癥患者黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的氧化損傷，阻止多巴胺能神經(jīng)元的丟失[21]。也有研究認(rèn)為一定水平的多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)可以誘導(dǎo)VDR介導(dǎo)的靶基因轉(zhuǎn)錄[22]。此外，帕金森氏癥患者表現(xiàn)出的非神經(jīng)癥狀如靜止性震顫、強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)障礙等也與維生素D缺乏引起的骨質(zhì)疏松有關(guān)[23]。維生素D缺乏與帕金森氏癥患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的相關(guān)性機(jī)制尚不確切。

4 維生素D缺乏與亨廷頓氏病

亨廷頓氏病是一種家族遺傳性神經(jīng)退行性疾病，病例較少見。病原是由Huntington (HTT)基因突變產(chǎn)生的一種異常蛋白，病理學(xué)變化為異常蛋白在大腦皮質(zhì)區(qū)或基底核神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)聚集形成蛋白包涵體，引起神經(jīng)細(xì)胞死亡，臨床癥狀主要表現(xiàn)為平衡障礙、精神問題、認(rèn)知功能退化和癡呆。2013年首次報(bào)道了亨廷頓氏病例存在維生素D缺乏狀況，在25名受試病例中89%的病例血清25(OH)D平均水平為33 nmol/L，低于50 nmol/L[24]。2016年的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充高劑量的維生素D對(duì)亨廷頓氏N171-82Q轉(zhuǎn)基因小鼠的運(yùn)動(dòng)性能無(wú)影響，而延長(zhǎng)了此疾病模型小鼠的壽命[25]，表明維生素D對(duì)亨廷頓氏病臨床癥狀具有潛在的治療效果，其機(jī)制可能是 1,25(OH)2D對(duì)神經(jīng)元發(fā)揮了神經(jīng)保護(hù)作用，但仍需進(jìn)一步探索。亨廷頓氏病患者非神經(jīng)癥狀如骨密度降低，較易摔倒，這與1,25(OH)2D調(diào)節(jié)骨組織正常代謝的重要功能密切相關(guān)。

5 其 他

肌萎縮側(cè)索硬化癥(Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS)和克-雅氏癥(Creutzfeldt-Jakob disease，CJD)也是重要的神經(jīng)退行性疾病，一項(xiàng)研究證實(shí)肌萎縮側(cè)索硬化癥與血清25(OH)D低水平無(wú)相關(guān)性[26]，克-雅氏癥血清25(OH)D水平狀況至今未見有報(bào)道，維生素D與肌萎縮側(cè)索硬化癥和克-雅氏癥的相關(guān)性有待進(jìn)一步探索研究。

6 小結(jié)與展望

目前從流行病學(xué)數(shù)據(jù)證實(shí)了阿爾茨海默氏癥、帕金森氏癥、亨廷頓氏病呈現(xiàn)不同程度的維生素D缺乏，且維生素D缺乏增加了老年人患神經(jīng)退行性疾病的易感性。神經(jīng)退行性疾病的病因較復(fù)雜，維生素D缺乏可能是老年人阿爾茨海默氏癥、帕金森氏癥、亨廷頓氏病的直接或者間接影響因素之一，盡管研究證實(shí)了這幾種神經(jīng)退行性疾病病原所在的腦組織區(qū)域有VDR的表達(dá)，且研究表明1,25(OH)2D具抗氧化應(yīng)激和神經(jīng)保護(hù)等作用、以及VDR基因多態(tài)性位點(diǎn)與帕金森氏癥易感性密切相關(guān)，但是1,25(OH)2D抑制神經(jīng)退行性疾病發(fā)生和發(fā)展的機(jī)制不確切，尚缺乏系統(tǒng)的分子機(jī)制和動(dòng)物臨床數(shù)據(jù)。

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