抗生素的根本出路在合理應(yīng)用

羅超應(yīng)，李錦宇，王貴波，潘虎

（中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院蘭州畜牧與獸藥研究所/甘肅省中獸藥工程技術(shù)研究中心，甘肅 蘭州 730050）

央視新聞1＋1于2018年元月6日以“吊瓶森林”為話題，再次對過度輸液與抗生素濫用及耐藥性等問題進(jìn)行了討論，認(rèn)為此問題不僅關(guān)乎人們的健康，而且還有可能演變成社會危機。抗生素濫用與耐藥性問題不僅由來已久，而且是廣受重視。二十世紀(jì)五六十年代開始，人們就已逐步認(rèn)識了細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生及其轉(zhuǎn)移機制與可能危害，逐漸研究對策，各國政府也是一再發(fā)布限控政策，而其結(jié)果卻是愈趨嚴(yán)重，大有失控之勢[1]。另一方面，伴隨著抗生素應(yīng)用的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)也是日益加重。如央視新聞1＋1調(diào)查感冒治療，伴隨抗生素的輸液治療大約需要二三百元，而非輸液治療僅需要二三十元，大約為10倍。據(jù)統(tǒng)計，在廣東，一頭豬從小養(yǎng)到240斤的7個月里，養(yǎng)殖成本中飼料費用1 300元，各種藥費要300多元。千把頭豬的養(yǎng)豬場，一年各種獸藥花費就達(dá)50多萬元[2]。那么，為何人們愿意多花錢來濫用抗生素等藥物呢？這其中既有認(rèn)識上的誤區(qū)，也有認(rèn)識所致的疾病防治無奈；而其問題的解決，也許只能通過認(rèn)識觀念的改變與對抗生素的合理應(yīng)用來解決。在此就有關(guān)問題做一探討，以拋磚引玉。

1 抗生素藥效學(xué)研究的啟示

抗生素藥效學(xué)研究表明，抗生素的作用無論多么強大，最后殺滅和徹底清除微生物還有賴于機體健全的免疫功能。機體免疫功能狀態(tài)良好，抗生素選擇適當(dāng)，可迅速、徹底地殺滅、清除病原微生物；反之，機體免疫功能低下，抗生素?zé)o論如何有用，也難以徹底殺滅并清除病原微生物[3]。還有，膿腫形成、抑制抗生素的物質(zhì)產(chǎn)生，或者在實驗室條件下沒有表現(xiàn)出來，但在動物活體中產(chǎn)生的毒素等，使實驗室藥敏試驗結(jié)果與臨床療效并不相關(guān)。因此有人提出使用抗生素治療感染性疾病時，必須注意綜合治療，處理好抗生素、病原體與患者機體三者的關(guān)系；尤其是要改善機體狀況，增強免疫力，充分調(diào)動機體的能動性，才能使抗生素更好地發(fā)揮作用[4]。其次，抗生素不僅具有抑殺病菌的作用，而且還有誘導(dǎo)病原微生物產(chǎn)生耐藥性的作用。如青霉素1942年在美國開始生產(chǎn)時，注射100國際單位療效就很好；可是現(xiàn)在要注射1 000萬單位，劑量提高了10萬倍，才有療效。這是為什么呢？因為細(xì)菌的耐藥性增強了，必須加大劑量才能殺滅細(xì)菌。細(xì)菌的耐藥性為什么增強了10萬倍？是因為70年來濫用的劑量一點點地不停增加，所以細(xì)菌的耐藥性也一點點不停地增加[5]。其三，抗生素過度頻繁地使用，還有抑制或破壞機體免疫功能的毒副作用；而機體免疫功能抑制不僅可以誘發(fā)與影響感染性疾病的發(fā)生與治療，而且更為嚴(yán)重的是可以使疫苗免疫預(yù)防失效。如目前因為各種原因所致的機體免疫抑制現(xiàn)象日益增多，且其發(fā)生的原因多種多樣，機制也非常復(fù)雜，并非是簡單地應(yīng)用免疫增強劑或調(diào)節(jié)劑就可以奏效的，從而給感染性疾病的防治帶來了愈趨嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)[6]。

然而，傳統(tǒng)上認(rèn)為，感染性疾病就是由病原微生物感染所引起的，抗生素就是抑殺病原菌的，臨床上應(yīng)用抗生素的“黃金標(biāo)準(zhǔn)”是藥敏試驗結(jié)果。這顯然是一個簡單化的認(rèn)識結(jié)果，而這一簡單化的認(rèn)識，一方面誤導(dǎo)人們盡早用藥，有病治病，無病預(yù)防，把抗生素廣泛地用于人畜感染性疾病的預(yù)防，造成了“無病時濫用，一旦有病卻無藥可用”窘境的日益增多；另一方面，還會造成臨床療效的不穩(wěn)定，給人們帶來嚴(yán)重的錯覺，誘導(dǎo)人們錯誤地試圖通過加大用藥劑量與延長用藥時間來達(dá)到治愈疾病的目的，尤其是當(dāng)前隨著慢性復(fù)雜性混合感染性疾病的日趨增多，使疾病防治面臨著愈來愈嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。結(jié)果，一方面適得其反，導(dǎo)致抗生素等藥物的濫用與病原耐藥性發(fā)生，而其疾病的臨床療效卻并不見得能夠提高，形成一個惡性循環(huán)；而另一方面，由于習(xí)慣的使然，盡管有關(guān)專家一再呼吁，各國政府也一再發(fā)布限控令，而其濫用卻是依舊，甚或是愈演愈烈。這也許就是為什么廣大患者與畜禽養(yǎng)殖戶寧愿多花錢也要濫用抗生素等藥物。

2 抗生素簡單限控與替代并不切合實際，很難奏效

面對日益嚴(yán)峻的抗生素濫用與耐藥等問題，有些人又走極端，致使限抗禁抗替代抗生素的呼聲是日益高漲，似乎這樣就可以解決問題了。而實際情況卻是，由于不切合實際，很難奏效。如影星李冰冰2015年因患化膿性扁桃體炎在澳大利亞16天高燒不退，緊急飛回北京在協(xié)和采用抗生素等藥物治愈一事，在社會上引起了一場有關(guān)抗生素應(yīng)用的爭論，尤其是對中國濫用抗生素的控訴[7-8]。本文以為，不能因為目前有抗生素濫用就否定一切抗生素應(yīng)用。合理應(yīng)用抗生素可以盡快治愈疾病，不僅可以救患者于危難之中，而且還可以減少更進(jìn)一步的藥物應(yīng)用。因此，一味地慎用與禁用并不可取，也與理不通，很難服人。其次，歐盟等國家與地區(qū)目前對預(yù)防性抗生素飼料添加進(jìn)行禁用，而對治療性應(yīng)用抗生素只是采取嚴(yán)格控制，并沒有禁用。歐盟實施禁令后，許多細(xì)菌性疾病卷土重現(xiàn)，丹麥豬的發(fā)病率和死亡率增加了600%，大部分是腸道疾病所致；整個歐盟家禽的壞死性腸炎呈流行狀態(tài)，發(fā)病率遠(yuǎn)高于地區(qū)流行性水平。壞死性腸炎雞群的梭菌感染率非常高，飼料報酬下降，上市體重和整齊度降低，導(dǎo)致巨大的經(jīng)濟損失。由產(chǎn)氣莢膜梭菌引起的相關(guān)疾病和在禽肉中發(fā)現(xiàn)產(chǎn)氣莢膜梭菌的幾率大大增加，而后者及其毒素已被證實是引起人食物中毒和壞死性腸炎的病因之一。同時，為了扭轉(zhuǎn)動物健康下降和保證動物福利，只能大量使用治療性抗生素，而大多數(shù)治療用抗生素為人畜共用。丹麥從1996－2001年抗生素生長促進(jìn)劑從106噸/年的用量降至零，治療性抗生素使用量從每年的48噸升到94噸，2004年達(dá)到112噸，2007年超過120噸，近幾年才沒有明顯增長[9-11]。2017年10月19日，歐盟發(fā)布（EU）2017/1914號決議，廢止（EC）No 1852/2003和(EC) No 1463/2004，批準(zhǔn)兩種配方的鹽霉素鈉（salinomycin sodium）作為飼料添加劑用于下蛋雞和雞育肥，分別為120 g/kg和200 g/kg[12]。其三，2003年5月22日農(nóng)業(yè)部發(fā)布第278號公告，制定了獸藥國家標(biāo)準(zhǔn)和專業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中部分品種的停藥期規(guī)定（附件1）與部分不需停藥期規(guī)定的品種（附件2）[13]，嚴(yán)格按照抗生素應(yīng)用指征與停藥期制度，抗生素經(jīng)代謝后可以消除或大大減少因為殘留而對人體的危害，所謂的無抗養(yǎng)殖并非必要。其四，無論是抗生素應(yīng)用還是各種疾病防治，都是一門專業(yè)性很強的工作；尤其是隨著慢性復(fù)雜性混合感染性疾病的日趨增多，對其實施者的專業(yè)素養(yǎng)要求是愈來愈高。目前最大的問題也許是，由于人們對感染性疾病與抗生素等藥物的簡單化認(rèn)識，導(dǎo)致因為恐病或不切實際快速治愈疾病的藥物濫用與亂用。因此，如果沒有高素質(zhì)的人才隊伍與全社會認(rèn)識的提升與改變，抗生素濫用與耐藥性問題的解決將無從談起。

面對日趨嚴(yán)重的抗生素等藥物的濫用，而控抗與限抗效果又不明顯的情況下，替代抗生素研究就應(yīng)運而生，而中藥替代抗生素研究就是其之一。然而，一方面，無論是酸化劑、植物精油、益生菌、抗菌肽等產(chǎn)品，還是中藥，其大多數(shù)產(chǎn)品有效抗病原體濃度太高，不能用實驗來證實替代物的有效性，替代之路走起來并不順利。如我國自20世紀(jì)50年代開始，就進(jìn)行了大規(guī)模持續(xù)的抗菌抗病毒中藥的篩選工作，雖然已知有200多味中藥或其復(fù)方具有抗菌抗病毒的作用；但其抗病原體最小有效濃度（MIC）普遍太高，約在 0.195～ 25.0 mg/mL（195～ 25 000 mg/L），在臨床上要用多大劑量才能達(dá)到此有效濃度？因此，幾乎都可以被判為“無效”藥物[14]。因為國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心對“抗生素劑量設(shè)計的藥效學(xué)考慮”有一個指導(dǎo)性意見：不要試圖開發(fā)濃度依賴性抗生素來治療MIC值過大（國外一般要求為不大于0.5 mg/L）的病原體引起的嚴(yán)重感染[15]。而另一方面，無論來源是什么，只要是以抗病原體為作用機制的藥物，使用不合理都有可能誘導(dǎo)病原體產(chǎn)生耐藥性，給所謂的抗生素替代理論帶來了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。如青蒿素來源于中藥黃花蒿，其是因為替代已普遍產(chǎn)生耐藥性的傳統(tǒng)抗瘧藥奎寧等，拯救千百萬人性命而獲得2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。然而，世界衛(wèi)生組織（WHO）根據(jù)多年抗瘧實踐經(jīng)驗，在2006年5月1日就發(fā)布了停止生產(chǎn)單一青蒿素制劑的公告，希望轉(zhuǎn)而生產(chǎn)以青蒿素為主的復(fù)方（ACTs），以提高其抗瘧效果與減緩其耐藥性的產(chǎn)生速度[16]。2011年又制定了全球預(yù)防青蒿素耐藥性計劃，進(jìn)一步強調(diào)了綜合預(yù)防。屠呦呦研究員在獲知自己獲得2015年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎后，在接受記者采訪時卻也擔(dān)憂道[17]：“用藥不規(guī)范會導(dǎo)致對青蒿素的耐藥性?！?/p>

3 合理應(yīng)用才是出路

面對日趨嚴(yán)峻的抗生素濫用與耐藥性問題，簡單地限控或替代似乎都存在著不切合實際之處，而合理應(yīng)用也許才是其根本的出路。其一，轉(zhuǎn)變科學(xué)觀念，走出“感染性疾病是由病原微生物感染所致，抗生素就是抑殺病原菌”的簡單化對抗認(rèn)識誤區(qū)，樹立綜合防治的科學(xué)理念，處理好抗生素、病原體與機體三者之間的相互關(guān)系，改善機體狀況，增強免疫力，充分調(diào)動機體的能動性，以使抗生素更好地發(fā)揮作用。其二，從思想上高度重視抗生素不僅具有抑殺病菌的作用，還有誘導(dǎo)病菌產(chǎn)生耐藥性甚或抑制機體免疫功能等毒副作用；而后者不僅有可能使疾病治療及疫苗免疫預(yù)防等效果受到嚴(yán)重影響，而且還可能使感染性疾病更容易發(fā)生，使疾病防治陷入惡性循環(huán)之中。因此，抗生素治療感染性疾病要“因菌、因人與因時制宜”，走出抗生素“有病治病，無病預(yù)防”的誤區(qū)，以免無病時濫用，一旦發(fā)病卻無藥可用的窘境發(fā)生。其三，抗生素以作用特異性強而著稱，對病毒性或非敏感菌感染無效，在臨床上要嚴(yán)格掌握應(yīng)用指征，切忌盲目濫用與亂用。同時，考慮到臨床上病毒性感染有可能繼發(fā)細(xì)菌感染性疾病發(fā)生，因此要嚴(yán)密監(jiān)測與及時發(fā)現(xiàn)，在繼發(fā)感染時要及時足量治療，以免貽誤病情而要用更大劑量、更長時間的藥物治療。其四，考慮到機體免疫功能等因素對抗生素療效的影響，在應(yīng)用抗生素治療的同時，應(yīng)該積極配合中藥等輔助措施的應(yīng)用，以提高抗生素的臨床應(yīng)用效果。如以往的中西醫(yī)藥學(xué)結(jié)合實踐證明，中西醫(yī)藥學(xué)辨證與辨病相結(jié)合不僅可以彌補中醫(yī)“有病無證可辨”與西醫(yī)“有證無病可識”之不足，而且還可顯著地提高與改善中西藥物的臨床療效[18-19]。其五，目前機體免疫抑制現(xiàn)象日趨增多，其種類繁多，發(fā)生機制也十分復(fù)雜，并非簡單地使用免疫增強劑或調(diào)節(jié)劑就可以奏效的[6]。同時，目前已知對機體免疫功能具有增強或調(diào)節(jié)的中藥有200余種，其中既有多種補益類藥物，也包括多種清熱解毒、清熱利濕、活血化瘀、利水等類的中藥及其復(fù)方藥物，只要用藥對證，都有增強或雙向調(diào)節(jié)機體免疫功能的作用；而若藥不對證，不僅不一定有效，還有可能引起毒副反應(yīng)的發(fā)生[20]。因此在中藥配合抗生素治療時，要遵循辨證施治這一中醫(yī)藥的最大特色與優(yōu)勢。

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