酮洛芬藥劑學(xué)研究進(jìn)展

邢文善，路芳

（長春醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校藥學(xué)系藥劑教研室，吉林 長春 130031）

酮洛芬（ketoprofen，KP），化學(xué)名稱2-（3-苯甲?；交┍?，亦稱間苯甲酰氫化阿托酸，其化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖。其結(jié)構(gòu)式見圖1。

圖1 酮洛芬的結(jié)構(gòu)式

本品為白色結(jié)晶性粉末，無臭或幾乎無臭，在甲醇中極易溶解，在乙醇、丙酮或乙醚中易溶，在水中幾乎不溶，是法國1976年研制的苯丙酸類非甾體抗炎藥，其主要作用機(jī)制為可逆性抑制環(huán)氧酶和脂氧酶，從而抑制前列素和白三烯的生物合成，發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用，亦有中樞止痛作用。本品鎮(zhèn)痛作用優(yōu)于同類藥物且維持時間長，消炎作用較布洛芬強(qiáng)，不良反應(yīng)小，毒性低，安全性及耐受性好。臨床上主要用于治療風(fēng)濕性或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊椎炎等。

1 KP的藥代動力學(xué)研究

口服易自胃腸道吸收，其吸收過程受食物影響，口服生物利用度低且血藥濃度個體差異大，半衰期為1.6～1.9 h，有效血藥濃度維持時間短，而連續(xù)服藥對胃腸道有刺激作用，長期服用會導(dǎo)致消化道潰瘍、出血等癥狀[1]。1次給藥后，約0.5～2 h可達(dá)血漿峰濃度，每日3次，每次200 mg，KP多劑量達(dá)穩(wěn)態(tài)過程峰濃度范圍為（3.27±4.65）μg/mL，血藥濃度KP有效治療應(yīng)該在濃度0.1 μg/mL左右[2]。在血中與血漿蛋白結(jié)合力極強(qiáng)，在24 h內(nèi)血尿中排出率為30%～90%，其排出物大多為結(jié)合形式[3]。靜注單劑量KP符合二室模型，可完全在肝臟內(nèi)代謝，該藥即無酶誘導(dǎo)作用亦無抑制其自身代謝的作用，其在關(guān)節(jié)滑囊中的濃度只有血漿濃度的1/3，且持續(xù)時間較長[4]。

2 KP現(xiàn)代給藥系統(tǒng)的研究

目前，國內(nèi)外上市的劑型主要有片劑、膠囊劑、注射劑、栓劑、外用洗劑等。為了增加藥物的溶解度，減少不良反應(yīng)和提高生物利用度，近年來，國內(nèi)外學(xué)者對KP的新劑型及其制備工藝進(jìn)行了深入研究，尤其緩釋制劑、經(jīng)皮外用制劑（可避免肝臟的首過作用），減少或避免對胃腸道的不良反應(yīng)等。

2.1 新型固體分散體

固體分散體是將藥物以分子、膠體、無定形或微晶狀態(tài)分散在載體中，以提高藥物溶出度的體系。傳統(tǒng)溶劑揮發(fā)法制備固體分散體有許多問題：過程復(fù)雜，制備的固體分散體粉碎過篩壓片；穩(wěn)定性不好，易老化；藥物易結(jié)晶、聚結(jié)；干燥過程中共沉淀物黏度越來越高，很難將有機(jī)溶劑快速有效去除。聶偉等[5]使用高壓靜電紡絲技術(shù)制備固體分散體，以水難溶性藥物KP為模型、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）K30為成纖基材，將KP 15 g溶于無水乙醇100 mL中加入PVP-K30 30 g，于常溫、150 r/min攪拌2 h后，超聲脫氣（200 W，15 min），得淡黃色的清亮紡絲液，紡絲液流速2.0 mL/h，接受板至噴口距離15 cm，電壓10 kV，環(huán)境溫度（25±1）℃，相對濕度（64±2）%，制備的載藥纖維氈，然后根據(jù)需要進(jìn)一步加工成所需的緩釋給藥系統(tǒng)，制備得到的是納米纖維狀固體分散體具有連續(xù)三維立體網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的特征，表面積巨大，孔隙率高，比較原藥粉末、PVP-K30粉末、納米纖維狀固體分散體，X-射線衍射和差示掃描熱分析結(jié)果表明，藥物以無定形或分子狀態(tài)高度分散于聚合物基材中；相同比較，傅里葉紅外光譜分析結(jié)果證明，KP與PVP之間能通過氫鍵相互作用。實驗顯示溶于水的速度快，體外溶出結(jié)果：載藥纖維氈中的KP能在30 s內(nèi)釋放完全，是原藥粉溶出速率的30倍，明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的固體分散體，但該工藝的缺陷是目前還不能工業(yè)化生產(chǎn)。

2.2 微球、微丸

乳化溶劑擴(kuò)散法是將藥物與高分子載體材料溶解在良溶劑或良溶劑與架橋劑的混合溶劑中,在攪拌條件下加入到溶有乳化劑且對藥物和高分子載體材料為不良溶劑的連續(xù)相中制成O/W型乳滴,然后伴隨良溶劑的迅速擴(kuò)散至不良溶劑中,藥物和載體材料共同析出成球形顆粒。王巖等[6]就是采用該方法制備KP微球，將處方量的KP超聲溶解在定量的乙酸乙酯中，將其緩慢滴加到含有處方量十二烷基硫酸鈉的飽和乙酸乙酯的水溶液中制得乳狀液，繼續(xù)攪拌乳化10 min，加入過量水，有機(jī)溶劑不斷擴(kuò)散至水中，乙基纖維素和KP的溶解度降低、共沉在乳滴中形成微球，靜置后抽濾、水洗、干燥即得。該處方的優(yōu)化是依據(jù)微球的收率、包封率為考察指標(biāo)，考察投料質(zhì)量比、乙基纖維素的質(zhì)量濃度、油水相體積比、乳化劑用量等4因素，采用L9（34）正交試驗設(shè)計，得到最佳處方分別是：1∶1、80 g/L、1∶5、15 g/L，制得微球粒徑分布在20～80 μm內(nèi)，平均粒徑49.78 μm,收率73.3%，包封率91.0%，微球體外釋放測定相比原料藥具有明顯的緩釋特性，該制備工藝簡單可行，采用該工藝還可制備腸溶微球[7]，胃漂浮微球[8]等。

李海剛等[9]制備KP微丸緩釋片劑，首先將KP與微晶纖維素、乳糖制備軟材，采用擠出-滾圓法制備KP素丸，干燥，過篩，取20～30目藥篩之微丸 備 用， 用 Eudragit?RS30D 和 Eudragit?RL30D 包衣，以釋放度為考察指標(biāo)，考察Eudragit?RS30D和Eudragit?RL30D的用量、比例、包衣液中聚合物含量、包衣過程中的干燥溫度、時間、蠕動泵流速、噴霧壓力、刀盤轉(zhuǎn)速，分別是20%、比例1∶0.2、10%、60℃、12 h、2.0 mL/min、0.6 MPa、300 r/min。取KP包衣丸與處方量的KP、乳糖、硬脂酸鎂、微粉硅膠、羥丙基甲基纖維素（HPMC） K4M等進(jìn)行壓片，制得的片劑，體外釋放度測定：在2 h內(nèi)能釋藥30%，剩余70%藥物在隨后的10 h內(nèi)緩慢釋放。該緩釋片工藝簡單，易于操作。

2.3 微乳

微乳是水、油、表面活性劑和助表面活性劑按適當(dāng)比例混合，自發(fā)形成的各向同性，透明，熱力學(xué)穩(wěn)定的分散體系。袁悅等[1]制備KP微乳，首先測定KP在不同油、表面活性劑、助表面活性劑的溶解度，確定藥物的投料量為1.25%，以偽三元相圖為基礎(chǔ)，依據(jù)微乳區(qū)域大小，初步篩選微乳處方，以體外累積滲透量和穩(wěn)態(tài)滲透率為指標(biāo)，以單因素考察，進(jìn)一步篩選微乳處方分別確定油相用量、混合表面活性劑比例及用量，結(jié)果選用KP溶解度較好的肉豆蔻酸異丙酯為油相（IPM）3%，混合表面活性劑（Labrasol?24%/Plurol Oleique?6%）30% 和 水， 含KP1.25%，所制備的微乳（O/W）具有很好的穩(wěn)態(tài)滲透速率：（46.47±2.1）μg/（cm2·h）（r＝0.992 4）；熊小英等[10]制備KP微乳凝膠，也是以偽三元相圖為基礎(chǔ)確定表面活性劑CreEL35與助表面活性劑Labrasol質(zhì)量比為Km＝1，然后固定薄荷油和KP用量，設(shè)計一系列處方，將KP溶于處方中的表面活性劑、助表面活性劑和油相組成的混合液中，25℃恒溫水浴至藥物溶解完全，緩慢加入處方量的水，攪拌至澄清透明O/W型KP微乳，以累積滲透量和皮膚滯留量為指標(biāo)，用改進(jìn)的Franz擴(kuò)散池考察微乳處方各成分的用量最終確定最佳處方，以黃原膠為凝膠基質(zhì)，將其置于水中充分溶脹，逐步加入最佳處方制備的KP微乳中混合均勻，靜置脫氣得KP微乳凝膠，進(jìn)行離體鼠皮透皮實驗，結(jié)果：KP微乳、KP微乳凝膠8 h的皮膚滯留量分別為（705.13±33.18）μg/cm2和（502.75±28.54）μg/cm2，為對照組（KP 30%乙醇溶液）的4.66倍和3.22倍，結(jié)果顯示，微乳作用后的皮膚角質(zhì)層微觀結(jié)構(gòu)改變，細(xì)胞間隙增加，有利于藥物的經(jīng)皮吸收與局部滯留。微乳制劑有望成為KP新型經(jīng)皮給藥制劑。

2.4 β-環(huán)糊精及其衍生物包合物

環(huán)狀糊精（β-CD）它可以包絡(luò)各種化合物分子，增加被包絡(luò)物對光熱、氧的穩(wěn)定性，改變被包絡(luò)物質(zhì)的理化性質(zhì)。本品可與多種化合物形成包結(jié)復(fù)合物，使其穩(wěn)定、增溶、緩釋、乳化、抗氧化、抗分解、保溫、防潮，并具有掩蔽異味等作用，為新型分子包裹材料，其衍生物磺丁基-β-環(huán)糊精（SBE-β-CD）的水溶性遠(yuǎn)高于β-CD，可提高難溶性藥物的水溶性，服后便于體內(nèi)吸收，提高生物利用率。韓瑞亭[11]利用β-CD制備KP包合物,通過正交試驗法優(yōu)選投料比、溫度和時間分別是主客摩爾比1∶2、于25℃電動攪拌3 h：取KP 0.5 g，95%乙醇100 mL置于三角瓶中，35℃水浴攪拌溶解，放冷至25℃，攪拌加入β-CD 4.4 g使之溶解后，電動攪拌2.5 h后，攪拌加入氯仿15 mL，繼續(xù)攪拌0.5 h，得混懸液，置冰箱冷藏24 h,過濾、乙醇洗2次、干燥、粉碎、過篩（60目），備用。其制備方法簡單，制得的包合物包合率和收率較高。包合物相比KP藥物溶出率測定數(shù)據(jù)、水解穩(wěn)定性實驗數(shù)據(jù)、動物口服實驗數(shù)據(jù)顯示分別是：包合物溶出率高、包合物能增加藥物的穩(wěn)定性、包合物的相對生物利用度高，完全可以制備顆粒劑后降低藥物的刺激性和毒副作用。歸銀蘭等[12]使用水溶性更好的SBE-β-CD制備KP包合物，采用冷凍干燥法，依據(jù)平衡相溶解度實驗數(shù)據(jù)得到主客分子摩爾比1∶1，換算成重量比約1∶9（w/w），取KP 2.56 g加乙醇5 mL室溫溶解，滴加入35 mL SBE-β-CD的飽和水溶液中，邊加邊攪拌，繼續(xù)攪拌2 h，靜置12 h后，將混懸液置于冷凍真空干燥機(jī)中真空干燥，即得KP包合物24.98 g。比較SBE-β-CD、KP、物理混合物、包合物，差示掃描熱分析儀掃描圖譜驗證KP被SBE-β-CD包合，取KP包合物20 mg分別測定包合率及KP的含量分別是95.14%，9.98%，數(shù)據(jù)說明包合率高，在包合過程中KP損失很少，絕大部分藥物被包合；飽和溶解度實驗顯示包合物相比KP溶解度增加480倍；溶出實驗顯示KP-SBE-β-CD包合物30 min的溶出度可達(dá)90%，而KP只有35%；利用8只健康SD大鼠分兩組分別灌胃給藥KP和KP-SBE-β-CD包合物，測得數(shù)據(jù)顯示KP-SBE-β-CD包合物的吸收比KP快，血藥濃度高，AUC是KP的2.8倍。以上制備工藝說明β-環(huán)糊精、SBE-β-CD的包合物能增加KP的溶出度及提高生物利用度，制備工藝和方法簡單，可再進(jìn)行劑型轉(zhuǎn)換如顆粒劑、膠囊劑等。

2.5 固體脂質(zhì)納米粒

固體脂質(zhì)納米粒（SLN）是指粒徑在10～1 000 nm，以毒性低、生物相容性好、生物可降解的固態(tài)天然或合成的類脂為載體，將藥物吸附或包裹于脂質(zhì)膜中制成的新一代納米粒給藥系統(tǒng)。李楠等[13]采用微乳法，將KP和硬脂酸在65℃水浴上融化，加入適量相同溫度的Km＝1∶4的吐溫-80-乙醇溶液及蒸餾水，于渦旋混合儀上渦旋1 min后，即形成透明O/W微乳，使用微乳注入裝置距離2℃冷水分散介質(zhì)液面6 cm，在電磁攪拌下（1 000 r/min）將以1滴/5 s的速度滴入,當(dāng)全部注入后繼續(xù)2℃保溫攪拌15 min,將微乳微熱至4℃即得固體脂質(zhì)納米粒。首先以上方法重復(fù)制備空白微乳，通過偽三元相圖篩選出空白微乳優(yōu)化處方：65℃將吐溫-80與助乳化劑無水乙醇按Km＝1∶4混勻，再按10∶1的比例與硬脂酸混勻，滴加蒸餾水后渦旋1 min保溫，直至透明微乳形成，在4℃和室溫條件下分別存放6個月，期間觀察澄清透明，穩(wěn)定性好，以粒徑為考察指標(biāo)，分別以不同乳化劑、不同助乳化劑、不同Km和相同油含量的空白微乳初步確定處方組成：Km＝1∶4的吐溫-80-乙醇溶液。依據(jù)之前預(yù)實驗單因素考察的結(jié)果，確定KP-固體脂質(zhì)納米粒（SLN） 制備工藝參數(shù)影響顯著性依次為：硬脂酸用量（A）、藥物用量（B）、冷水溫度（C）和微乳保溫溫（D），分別對粒徑、包封率及載藥量測定，采用L9（34）正交試驗優(yōu)化處方:A（0.5g）＞ C（2℃）＞ D（65℃）＞ B（25.0 mg）。依據(jù)最優(yōu)處方制備KP-SLN的平均粒徑（143.9），包封率81.47%，載藥量8.16%。本方法穩(wěn)定可靠，具有增效減毒、緩控釋作用。

2.6 二元醇質(zhì)體

二元醇質(zhì)體是醇質(zhì)體的改進(jìn)，特殊的脂質(zhì)體載體，是按一定體積比乙醇與丙二醇的混合液制備二元醇質(zhì)體，近年成為透皮吸收藥物的研究熱點，其透皮速率及皮膚滯留藥量更大，成品穩(wěn)定性更好，易于保存，明顯優(yōu)于醇質(zhì)體和脂質(zhì)體。其透皮增強(qiáng)的主要原因，一方面，醇尤其丙二醇本身就具有促滲透作用，可增加藥物在角質(zhì)層的溶解度，改變角質(zhì)層脂質(zhì)的相變溫度，增加其流動性、柔韌性；另一方面，醇混合液的加入使醇質(zhì)體的粒徑更小，囊泡結(jié)構(gòu)的流動性更強(qiáng)，zeta電位也發(fā)生了利于滲透的變化。王軍等[14]采用乙醇注入法，稱取處方量的KP和卵磷脂，用無水乙醇/丙二醇混合液溶解，在封閉條件下攪拌，同時細(xì)流加入磷酸鹽緩沖液（PBS），加完后繼續(xù)攪拌30 min，溫度30℃，再于冰浴下探頭式超聲30 s，即得二元醇質(zhì)體，其凝膠劑采用研合法即得。以包封率為考察指標(biāo)，依據(jù)預(yù)實驗結(jié)果，固定卵磷脂和KP的質(zhì)量比為9∶1，PBS的pH值為7.0，醇的體積分?jǐn)?shù)為30%，優(yōu)選乙醇與丙二醇較佳的比例為7∶3。在以上條件下制備的二元醇質(zhì)體其平均包封率為73.85%，其平均粒徑為289.86 nm。相同條件下制備的醇質(zhì)體凝膠和二元醇質(zhì)體凝膠體外離體鼠皮滲透試驗比較，二元醇質(zhì)體凝膠累積滲透量（Q）為醇質(zhì)體的1.8倍，穩(wěn)態(tài)透皮速率（J），皮膚藥物滯留量（RA）也顯著增加，結(jié)合凝膠技術(shù)二元醇質(zhì)體分布于凝膠三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中，其穩(wěn)定性更好，完全可以開發(fā)外用經(jīng)皮吸收制劑。

2.7 電紡纖維膜

藥物與高分子聚合物通常溶解于有機(jī)溶劑中制成紡絲液，混合紡絲液被注射泵擠壓至針頭處并形成小液滴，在高壓電場作用下形成超細(xì)纖維納米或亞微米級的聚合物纖維膜加工技術(shù)，可實現(xiàn)藥物的緩控制釋放和靶向給藥。

將KP與PVP溶于無水乙醇制成混合紡絲液，通過靜電紡絲技術(shù)制成纖維膜，體外溶出結(jié)果表明，所制備的納米纖維狀固體分散體中KP能在30 s內(nèi)釋放完全[15]，可以用作藥物速釋材料模型；將KP與乙基纖維素通過靜電紡絲技術(shù)制成載藥納米纖維膜，釋藥結(jié)果表明，KP在7 d左右的累積釋藥率達(dá)到50%左右,可以用作藥物緩釋材料模型[16]。

2.8 透皮貼劑

透皮鎮(zhèn)痛貼劑是較為成熟的一類透皮貼劑，應(yīng)用廣泛，代表藥物主要有芬太尼和KP透皮貼劑，KP有較好的水溶性,適合做成透皮制劑,主要用于治療骨關(guān)節(jié)炎，已知的KP透皮制劑有貼劑、凝膠劑、乳劑、軟膏以及基于離子導(dǎo)入技術(shù)的貼劑。

將KP原料藥及處方量的乙酸乙酯以及促滲劑（肉豆蔻酸異丙酯）溶解于壓敏膠（丙烯酸酯）中攪拌均勻，涂布制備壓敏膠分散型貼劑，體外經(jīng)皮滲透實驗結(jié)果表明，以肉豆蔻酸異丙酯質(zhì)量分?jǐn)?shù)2.5%作為促滲劑制備貼劑，其經(jīng)皮滲透性與參比貼（Mohrus?）一致[17]。

3 結(jié)語

KP作為優(yōu)良的非甾體抗炎藥，上述緩釋控釋制備工藝以及經(jīng)皮給藥工藝主要停留在實驗室階段，在增效減毒以及提高生物利用度方面效果顯著，但相應(yīng)的實驗研究文獻(xiàn)不是很多，本人進(jìn)行歸納整理，供研究者參考，便于學(xué)者進(jìn)一步研究完善上述緩釋控釋制備工藝以及經(jīng)皮給藥工藝或開發(fā)出更好的緩釋控釋及經(jīng)皮給藥制劑，把實驗室技術(shù)盡早轉(zhuǎn)化為工業(yè)生產(chǎn)技術(shù)，盡早用到臨床造?；颊?。

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