深入研究NK細胞與乳腺癌最新相關性的研究進展

李云超 楊保強 王有凱 韓萌

（1德宏州中醫(yī)院普外腫瘤 云南 德宏 678400）

（2德宏州人民醫(yī)院腎內科 云南 德宏 678400）

乳腺癌現(xiàn)在是世界范圍內常見的癌癥，同時也是癌癥死亡的主要原因，乳腺癌中99%發(fā)生在女性，男性僅占1%。且在全球范圍內，在20個女性中，有1個在一生中患上乳腺癌，且越來越多的年輕女性被診斷出患有乳腺癌[1]。在某些患者中，從最初治療到復發(fā)之間擁有較長潛伏期[2]。近年來乳腺癌患者預后生存率有所提高，主要歸功于早期診斷和早期治療。乳腺癌可以通過多種機制逃逸機體免疫監(jiān)視，包括自身抗原改變、誘導機體T淋巴細胞凋亡和機體免疫耐受等[3-4]。自然殺傷細胞（naturalkillercell，NK）是機體重要的免疫細胞，不僅與抗腫瘤、抗病毒感染和免疫調節(jié)有關，而且在某些情況下參與超敏反應和自身免疫性疾病的發(fā)生[5]。NK細胞介導天然免疫應答，它不依賴抗體和補體即能直接殺傷靶細胞，如腫瘤細胞[6]，同時NK細胞活性也可作為判斷機體抗腫瘤的指標之一[7]。因此NK細胞與乳腺癌的相關性成為研究的熱點，而且研究已涉及到檢測和治療，本文就NK細胞與乳腺癌的相關性作一綜述。

1.NK細胞受體與乳腺癌細胞

免疫細胞治療技術已成為腫瘤治療的重要手段，并且在腫瘤綜合治療體系中占據(jù)著越來越重要的位置。王迦南[8]等研究發(fā)現(xiàn)NK細胞聯(lián)合他莫昔芬作用于乳腺癌細胞后，他莫昔芬能刺激NK細胞分泌更多TNF-α和INF-γ，同時增加NK細胞活化性受配體并降低其抑制性受體的表達水平，進而使得NK細胞活化性受體與活化性配體結合增多，最終增強其對人乳腺癌細胞的殺傷能力。祖衛(wèi)兵等[9]的研究結果表明，擴增后NK細胞表達活化分子NKG2D、NKp30、NKp44和DNAM-1均增強，但其主要抑制分子如KIR2DL1、KIR2DL2表達降低。

NK細胞表達參與腫瘤裂解和控制轉移的受體，包括NKp30、NKp44、NKp46、2b4、CD16 和NKG2D。NKp30、NKp44 和NKp46是主要表達于NK細胞的天然細胞毒性受體，而CD16是一種重要的NK細胞受體，參與直接腫瘤細胞裂解、抗體依賴性細胞毒性、細胞因子生成和活化后NK細胞凋亡。隨著疾病的發(fā)展，Mamessier[10]等發(fā)現(xiàn)NK細胞受體（如NKp30、NKG2D、DNAM-1和CD16）的表達減少，而抑制受體（如NKG2A）的表達增加，這與NK細胞功能下降有關。Holt[11]等發(fā)現(xiàn)與健康小鼠內源性NK細胞相比，腫瘤小鼠的NK細胞對EP4和EP2激動劑抑制更敏感。腫瘤小鼠的NK細胞功能與正常的NK細胞相比，在腫瘤宿主中處于抑制狀態(tài)，說明前列腺素E2抑制腫瘤小鼠NK細胞的能力是通過作用于EP2和EP4受體。一些有效的EP2和EP4拮抗劑既能保護NK細胞，又能直接減少腫瘤轉移。

2.NK細胞與乳腺癌患者的檢測

檢測免疫細胞亞群是了解免疫功能的有效途徑之一，有助于疾病的臨床診斷，為疾病的發(fā)病機制、病程和預后提供依據(jù)，通過檢測外周血NK細胞亞群來評估免疫功能的變化是切實可行的。Mamessier等[12]的研究強調，精確識別具有特定功能或特定階段的NK細胞亞群，對于監(jiān)控乳腺癌患者NK細胞介導的周邊反應以及確定免疫編輯過程有很大的幫助。

NK細胞的主要異質性和可塑性都與微環(huán)境緊密相連，這同時也是乳腺癌患者監(jiān)測的優(yōu)勢。任林廣[13]等的研究結果表明，NK細胞與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展具有正相關性，對腫瘤細胞比對大部分正常細胞更具毒性作用。乳腺癌患者經過手術、放、化療后能誘生有利于免疫應答的微環(huán)境的改善，動態(tài)監(jiān)測患者NK細胞活性對判斷治療后的效果有一定的參考意義。梁新強[14]等采用流式細胞術檢測59例無淋巴結轉移乳腺癌患者手術前后NK細胞水平。通過監(jiān)測乳腺癌患者手術前后NK細胞水平，客觀反映患者機體的細胞免疫功能狀態(tài)、宿主的免疫細胞數(shù)量與功能異常，對判斷乳腺癌患者術后復發(fā)及預后有重要的參考價值。Uong[15]等的研究也揭示NK細胞能夠定位乳腺癌病灶區(qū)域，同時可以檢測乳腺癌的轉移。乳腺癌患者及其在圍手術期中細胞免疫水平的變化是值得臨床關注的。

3.NK細胞與乳腺癌患者麻醉

目前臨床上主要采用硬外麻或者全麻進行乳腺癌根治術，硬外麻能阻滯部分交感神經興奮，部分抑制手術引起的應激反應。全麻有利于術中麻醉管理，但并不能有效地抑制手術應激，而且麻醉藥物尤其全麻藥物如異氟醚、嗎啡類藥物和氯胺酮等藥物不同程度地抑制NK細胞功能，對細胞免疫功能發(fā)揮間接影響[16]。戴澤平[17]等探討兩種不同麻醉方案對乳腺癌根治術病人圍術期NK細胞的影響，選擇乳腺癌根治術病人32例，隨機分為兩組。Ⅰ組為單純全麻，Ⅱ組為全麻復合硬膜外麻醉。分別于麻醉前、麻醉后2h、術后1d和7d抽取靜脈血，用流式細胞儀測定NK細胞的數(shù)量。研究結果展示乳腺癌根治術病人麻醉后細胞免疫功能有一過性的不同程度的抑制，其中以單純全麻組更為明顯。

Lim等比較異丙酚和七氟醚這兩種麻醉藥對正在接受乳腺癌手術患者NK細胞的影響。研究結果表明在乳腺癌手術麻醉期間的臨床環(huán)境中，異丙酚在NK細胞計數(shù)和乳腺癌細胞凋亡率并不優(yōu)于七氟醚。也有研究表明局部麻醉和阿片類藥物有助于減少圍手術期殘留疾病，降低麻醉技術對乳腺癌患者NK細胞的影響。

4.NK細胞與乳腺癌患者治療

乳腺癌根治手術涉及乳房、腋窩及鎖骨下淋巴結等處，手術切口大，應激反應強[18]。手術及放化療后免疫功能受到抑制的乳腺癌患者，需要促進機體恢復，抑制腫瘤復發(fā)，提高生活質量。王寬宇[19]等使用扶正消巖湯注射EMT-6乳腺癌荷瘤裸鼠，觀察其對NK細胞活性的影響。扶正消巖湯組NK細胞活性較模型組比較顯著升高，提示扶正消巖湯對提高機體NK細胞活性具有正向作用進而提高機體免疫功能。有相關研究[20]報道，中藥木鱉子用于乳腺癌治療也有一定功效。

所有臨床階段的乳腺癌患者NK細胞的活性都顯著降低，而且在該疾病的晚期影響最為明顯。Tian研究表明，赫賽汀通過占據(jù)CD16來促進NK細胞的生長的增殖、細胞毒性和遷移，增強NK細胞對HER2+乳腺癌細胞的抗腫瘤作用。利用赫賽汀對原發(fā)性NK細胞擴增進行優(yōu)化，是HER2+和赫賽汀不耐癥乳腺癌患者的很有前途的替代療法。Liang將48例患者分為3組（n=16）：冷凍消融組（I組）、冷凍消融-NK細胞治療組（II組）、冷凍消融-NK細胞治療-赫賽汀組（Ⅲ組），評估安全性和短期療效。三療聯(lián)合治療不僅取得了良好的臨床療效，而且提高了生活質量，降低循環(huán)腫瘤細胞的水平，減少癌胚抗原（CEA）和癌抗原15-3（CA15-3）表達，顯著增強免疫功能。證實腫瘤冷凍消融術與NK細胞治療和赫賽汀治療復發(fā)性乳腺癌的臨床療效。Barra研究結果表明高強度間隔訓練（HIIT）可以通過增加NK細胞數(shù)量和活性，減少腫瘤負擔、增強新陳代謝而使個體受益。

5.結語

NK細胞是人體免疫系統(tǒng)中一類重要的效應細胞，其通過細胞毒作用和分泌細胞因子抵御感染和惡變的細胞。NK細胞免疫治療是乳腺癌免疫治療的重要手段之一，NK細胞主要通過免疫清除和免疫監(jiān)視發(fā)揮抗乳腺癌的功能，乳腺癌免疫治療為解決耐藥和復發(fā)帶來希望。與傳統(tǒng)的化療不同，NK細胞過繼性免疫治療的嚴重毒性反應發(fā)生率較低，患者耐受性較好，并能改善患者的生活質量和延長生存期，具有良好的應用前景。

NK細胞表面活化受體和抑制受體的表達決定其抗腫瘤能力的強弱，乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展及轉移與NK細胞的免疫功能被抑制有密切的聯(lián)系。因此，通過擴增NK細胞數(shù)量、提高NK細胞活性，可以增強其治療乳腺癌效果。NK細胞的檢測已在國外廣泛開展并在臨床診治中發(fā)揮了重要的作用，成為藥物治療和療效評價中不可缺少的重要工具。但因NK細胞的來源少及其抗乳腺癌活性低，限制了其在臨床的應用。建議女性朋友多了解一些乳腺疾病的科普知識，掌握乳腺自我檢查方法，養(yǎng)成定期乳腺自查習慣，積極參加乳腺癌篩查，防患于未然。