缺血性腦卒中與TIA抗血小板聚集治療的研究進展

李睿博 周彎 康樂樂 高學(xué)軍（通訊作者）

（延安大學(xué)附屬醫(yī)院 陜西 延安 716000）

隨著人口老齡化的不斷發(fā)展，老年性疾病也在不斷地增加，成為了社會面對的越來越嚴重的問題。其中，腦卒中的致死和致殘性不可忽視，約占卒中患者總數(shù)的70%～80%的卒中類型為缺血性腦卒[1]。缺血性腦卒中的治療目的主要為搶救缺血半暗帶，其治療方法包括保護缺血區(qū)神經(jīng)細胞，以及恢復(fù)缺血部位腦組織的血流再灌注。超早期溶栓的治療效果較為明顯，已經(jīng)得到了臨床的普遍肯定和各國指南的推薦。但因其治療時間窗較窄，往往當(dāng)患者到達醫(yī)院時已經(jīng)錯過了最佳診療時機。此時，抗血小板聚集治療就成為了缺血性腦卒中治療的一大利器。

1.阿司匹林

阿司匹林是目前應(yīng)用最廣、研究最多的的一類抗血小板藥物，其通過使環(huán)氧化酶-1（COX-1）不可逆的乙?；?，從而抑制了血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）生成，由此減少了血小板的生成及血管收縮。SALT等[2]在對有短暫性腦缺血發(fā)作史和（或）小卒中史者服用小劑量阿司匹林（75mg/日）的研究結(jié)果顯示，相比于安慰劑組，阿司匹林組的主要結(jié)局事件（任何卒中/死亡）風(fēng)險下降了18%，且二級終點事件（任何卒中/短暫性腦缺血發(fā)作）的風(fēng)險下降了16～20%。一項來自ATC（Antithrombotic Trialists’Collaboration）的薈萃分析[3]顯示，服用阿司匹林使所有腦卒中發(fā)生的相對風(fēng)險降低19%，其中缺血性腦卒中的二級預(yù)防中相對風(fēng)險降低約22%，而出血性卒中的風(fēng)險沒有明顯增加（P=0.07）。

然而，并非所有腦卒中患者都能從阿司匹林中獲益。有部分患者在規(guī)律服用阿司匹林的情況下，腦卒中癥狀仍發(fā)生進行性加重。有觀點認為阿司匹林抵抗與此現(xiàn)象有關(guān)。Bugicourt[4]等人的研究結(jié)果認為，阿司匹林抵抗在急性缺血性卒中患者中很常見，其發(fā)生甚至可以預(yù)測早期神經(jīng)功能惡化。同時，有相關(guān)研究顯示，阿司匹林抵抗與急性卒中患者的臨床嚴重程度和卒中面積的增加有一定的關(guān)聯(lián)[5,6,7]。阿司匹林抵抗主要表現(xiàn)在不能有效的減少血小板激活和聚集。其發(fā)生原因可能與服藥者遺傳變異性、藥物依從性、藥物間相互作用以及使用某些特定劑型（如阿司匹林腸溶片劑）等有關(guān)。Grosser[8]等人曾對此進行過實驗，該研究顯示幾乎一半的受試者出現(xiàn)阿司匹林抵抗，且均為服用阿司匹林腸溶劑者。雖然這些受試者在隨后的反復(fù)給藥、延長給藥間隔時間、或與替代藥物交替服用后對阿司匹林的反應(yīng)性均有改善，但仍能看出不同個體對阿司匹林反應(yīng)性的差異，以及其可能造成的對腦卒中患者臨床療效的影響。

2.氯吡格雷

氯吡格雷是一種噻吩并吡啶衍生物，其作用機制為選擇性不可逆地抑制二磷酸腺苷（ADP）與其血小板膜受體P2 Y12的結(jié)合，抑制纖維蛋白原受體（GPⅡ b/Ⅲ a）活化，從而抑制血小板的聚集。相比于阿司匹林，氯吡格雷的抗血小板作用更強[9]，在腦卒中治療方面的效果更好，消化道出血風(fēng)險更小[10]。在血管事件的預(yù)防中，其效果較阿司匹林更優(yōu)，對高危患者可能更明顯，不良反應(yīng)更少[11]。

氯吡格雷同樣存在藥物抵抗現(xiàn)象。一般包括兩方面，臨床定義上是認為，在接受氯吡格雷標準化治療后，缺血性事件仍發(fā)生；實驗室定義認為，在氯吡格雷標準化治療后，血小板活性在實驗室檢測情況下未發(fā)現(xiàn)明顯的抑制。氯吡格雷抵抗的潛在原因可能為遺傳多樣性、藥物依存性、生物利用度差異、藥物相互作用等。而能較為直接的影響到氯吡格雷的抗血小板作用的是血小板膜受體P2Y12的遺傳多樣性。Fontana等[12]在一項關(guān)于P2 Y12受體 G52 T位點基因多態(tài)性的研究中發(fā)現(xiàn)，動脈粥樣硬化的發(fā)生在H2單倍體基因型攜帶者中概率很高，而且其在接受氯吡格雷的治療中療效不佳。其他藥物，包括他汀類藥物[13]、鈣通道阻滯劑、質(zhì)子泵抑制劑[14]等均會對氯吡格雷的吸收代謝產(chǎn)生影。Matetzky等[15]在其研究中表明吸煙作為一項獨立因素，可以增強血小板對氯吡格雷的反應(yīng)。Gagne等[16]的研究結(jié)論也提出了類似的觀點，該實驗的結(jié)論認為，氯吡格雷在減少心血管死亡、心肌梗死和中風(fēng)方面的臨床獲益主要集中在吸煙者身上，而對非吸煙者的效果相對較差。

3.氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林

針對以上兩種藥物抵抗的現(xiàn)象，研究者們提出了多種應(yīng)對策略，如增加劑量、更換新型抗血小板藥物、改變生活習(xí)慣等。但這些對策也有其局限性或會帶來新的問題，如增加劑量可能會增加出血風(fēng)險，新型抗血小板藥物的效果和安全性尚待進一步研究證實。

也有部分學(xué)者提出將阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用于抗血小板治療。阿司匹林與氯吡格雷抗血小板聚集的作用機制不同，二者聯(lián)用具有協(xié)同作用，Herbert等[17]的研究結(jié)論認可了這一協(xié)同作用。Ainetdinova等[18]對阿司匹林和氯吡格雷的抵抗率進行了評估，結(jié)果顯示單用阿司匹林、單用氯吡格雷和 兩藥聯(lián)用發(fā)生抵抗的概率分別為25.7%、17.1%和5.7%。此結(jié)果證明了兩藥聯(lián)用在應(yīng)對藥物抵抗方面的效果。這種聯(lián)用的治療方法已經(jīng)在臨床試驗中證實可有效預(yù)防心梗、血栓等不良事件的發(fā)生[19,20,21]。氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)用的治療方法作為改善氯吡格雷的抵抗的主要方法同時得到了美國心臟病學(xué)會（ACC）和美國心臟學(xué)會（AHA）的認同[22]。

CHANCE（Clopidogrel in High- risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events）試驗的目的是評估在短暫性腦缺血發(fā)作或輕微腦卒中后，氯吡格雷聯(lián)用阿司匹林治療，能否能降低腦卒中的早期風(fēng)險[23]。該研究隨訪結(jié)果顯示，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林組的腦卒中發(fā)生率低于阿司匹林組，且兩組出血性腦卒中的發(fā)生率大致相同。結(jié)論顯示，對于TIA及小卒中患者而言，在癥狀出現(xiàn)后24小時內(nèi)接受氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林組治療比單獨接受阿司匹林治療更能降低90天內(nèi)腦卒中復(fù)發(fā)率，而且不會增加出血風(fēng)險[24]。

4.替格瑞洛

是一種新型血小板聚集抑制劑，其作用類似于氯吡格雷，能夠選擇性地拮抗ADP，抑制 ADP介導(dǎo)的血小板活化和聚集，因其與P2 Y12受體的相互作用是可逆的，所以在停藥后循環(huán)中的血小板能夠恢復(fù)活性[25]。并且，替格瑞洛不需肝臟代謝激活，起效速度比氯吡格雷更快[26]。Wallentin等對急性冠脈綜合征患者的研究顯示，與氯吡格雷相比，替格瑞洛能顯著降低心肌梗死、卒中及血管事件的死亡率，而不增加嚴重出血的風(fēng)險。SOCRATES試驗[27]結(jié)論認為對于這些患者而言，替格瑞洛預(yù)防患者90天卒中復(fù)發(fā)、心肌梗死或死亡效果優(yōu)于阿司匹林，且發(fā)生致死性出血或小出血的風(fēng)險并不高于阿司匹林。

5.血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑

目前臨床上應(yīng)用血小板糖蛋白Ⅱ b/Ⅲ a受體拮抗劑，有強效抑制劑阿昔單抗和小分子抑制劑依替巴肽、替羅非班等，其主要通過抑制纖維蛋白原與血小板糖蛋白Ⅱ b/Ⅲ a受體的交聯(lián)達到抑制血小板的目的。阿昔單抗為人－鼠嵌合單克隆抗體，起效迅速，且與血小板糖蛋白Ⅱ b/Ⅲ a受體形成了不可逆性結(jié)合，并通過免疫復(fù)合物激活補體從而損傷血小板。ABESTTⅡ研究發(fā)病5小時內(nèi)的急性腦卒中患者結(jié)果認為安慰劑組與阿昔單抗組90天的良好預(yù)后率無明顯差異，但致死性顱內(nèi)出血及sICH的發(fā)生率在阿昔單抗組發(fā)病早期明顯增加[28]。替羅非班為選擇性非肽類血小板糖蛋白Ⅱ b/Ⅲ a受體拮抗劑，與血小板表面受體結(jié)合后，阻斷了其與纖維蛋白原配體特異性結(jié)合，從而抑制血小板聚集而防止血栓形成。Torgano等[29]研究分析結(jié)果認為，替羅非班雖未增加患者顱內(nèi)出血的風(fēng)險，但其有效性與阿司匹林相比并無統(tǒng)計學(xué)意義。

6.雙嘧達莫

雙嘧達莫的抗血小板黏附和聚集的作用機制是抑制腺苷脫氨酶和磷酸二酯酶。目前臨床上在治療缺血性腦卒中時多采用將雙嘧達莫與阿司匹林聯(lián)用。1996年歐洲卒中預(yù)防研究（ESPS-2）[30]對聯(lián)用雙嘧達莫與阿司匹林的效果及安全性進行過研究結(jié)論認為，兩藥聯(lián)用比于單用任意一種藥物對缺血性腦卒中的二級預(yù)防更有效。然而服用雙嘧達莫者容易出現(xiàn)頭痛，其他常見的不良反應(yīng)有腹瀉、肝功能異常、貧血及消化道出血等[31]。所以在臨床使用過程中需及時檢測患者血常規(guī)和肝功能，注意用藥安全性，盡早處理發(fā)生的不良反應(yīng)。

7.結(jié)語

近年來，抗血小板治療在防治缺血性腦卒中得到了越來越多的重視與研究。阿司匹林作為最受重視，且研究結(jié)果證實最有效的抗血小板藥物，期在缺血性腦卒中治療中的應(yīng)用得到廣泛的推薦。在對缺血性腦卒中的療效中氯吡格雷優(yōu)于阿司匹林，其在胃腸道反應(yīng)更少，出血風(fēng)險更低。此外，藥物基因檢測技術(shù)為實現(xiàn)缺血性腦卒中患者的個體化治療提供了技術(shù)支持，幫助了臨床醫(yī)師評估患者發(fā)生藥物抵抗的風(fēng)險，以指導(dǎo)臨床用藥。目前研究結(jié)果顯示，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林在急性缺血性腦卒中的治療和缺血性腦卒中二級預(yù)防中的效果顯著，其二者聯(lián)合療效優(yōu)于單藥治療，安全性也在各項試驗結(jié)果中得到了肯定，值得在臨床推廣。其他藥物如替格瑞洛、阿昔單抗、替羅非班、雙嘧達莫在缺血性腦卒中的治療中也都得到了一定程度的認可，但仍需更多研究證據(jù)來評估其療效和安全性。