已上市中藥制劑變更有效期與穩(wěn)定性考察分析與探討

黃瑋吳承云吳秀清姚強(qiáng)文

（1資陽市食品藥品檢驗(yàn)檢測中心 四川 資陽641300）（2四川省食品藥品審查評(píng)價(jià)及安全監(jiān)測中心 四川 成都610041）（3四川金輝藥業(yè)有限公司 四川 資陽641300）

藥品有效期管理是質(zhì)量管理的重要環(huán)節(jié)之一?，F(xiàn)行《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定，已上市藥品有效期變更由省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門審批。在有效期變更審評(píng)過程中，制劑質(zhì)量的穩(wěn)定性考察是審評(píng)一項(xiàng)主要內(nèi)容。本文對(duì)已上市中藥制劑變更有效期在穩(wěn)定性考察研究中出現(xiàn)的問題進(jìn)行總結(jié)分析，為擬申報(bào)上市藥品有效期變更的制藥企業(yè)提供參考。

1.有效期的概述

藥品的有效期是指藥品在規(guī)定的貯藏條件下質(zhì)量能夠符合規(guī)定要求的期限。ICH Q1A(R2)“新原料藥和制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則”中給出有效日期(Expiration Date)的術(shù)語解釋為：有效日期是印刷在藥品容器標(biāo)簽上的一個(gè)日期，在此日期前，儲(chǔ)存于規(guī)定條件下的某一批制劑能保持符合其批準(zhǔn)的貨架期標(biāo)準(zhǔn)要求，在此日期以后該藥將一定不能使用[1]。

藥品有效期的確定是依據(jù)產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果，通過設(shè)計(jì)試驗(yàn)獲得制劑的質(zhì)量特性在各種環(huán)境因素（如溫度、濕度、光線照射等）的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，并據(jù)此作為藥品有效期的確定依據(jù)。

2.變更有效期的分類和影響因素

國內(nèi)變更藥品的有效期有以下幾種情況：（1）延長有效期；（2）縮短有效期；（3）嚴(yán)格貯藏條件；（4）放寬貯藏條件[2]。一般多是延長有效期，多是為有利于臨床品種使用、在市場上與同品種比較優(yōu)勢不明顯或原有效期太短不能滿足市場要求而變更。

主要有六大影響有效期的因素：處方的變更、工藝的變更、物料的變更、質(zhì)控方法變更、儲(chǔ)存條件的改變、包材的關(guān)聯(lián)變更。變更有效期是特指產(chǎn)品在處方、生產(chǎn)工藝、物料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和直接接觸藥品的包裝材料、貯藏條件等藥學(xué)方面沒有發(fā)生任何變化[2]而進(jìn)行的研究。

3.變更有效期研究應(yīng)考察的內(nèi)容

對(duì)于已獲得上市批準(zhǔn)的中藥制劑，依據(jù)相關(guān)法律法規(guī)，對(duì)擬變更有效期進(jìn)行持續(xù)穩(wěn)定性考察。主要是從以下4個(gè)方面進(jìn)行研究：

3.1 對(duì)穩(wěn)定性試驗(yàn)是否進(jìn)行評(píng)估

變更申請(qǐng)研究是基于對(duì)擬變更藥品的了解，清楚產(chǎn)品變更有效期的原因和目的、以全面、系統(tǒng)建立質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系。通過對(duì)變更前后產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性方面的研究，對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行分析評(píng)估來證明變更的必要性、科學(xué)性和合理性。

3.2 是否有穩(wěn)定性研究方案

穩(wěn)定性試驗(yàn)考察一般以長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)為參考，放置的條件為25℃±2℃/60%RH±5%RH或者30℃±2℃/60%RH±5%RH；也可按照藥品實(shí)際儲(chǔ)存條件的溫度進(jìn)行試驗(yàn)?？疾斓臅r(shí)間點(diǎn)一般參照要求第一年每3個(gè)月一次，第二年每6個(gè)月一次，以后每年一次，直至擬變更時(shí)間點(diǎn)。為進(jìn)一步考察產(chǎn)品質(zhì)量，穩(wěn)定性考察時(shí)間還應(yīng)延續(xù)擬變更時(shí)間點(diǎn)后一段時(shí)間。

3.3 實(shí)驗(yàn)研究樣品的選擇

應(yīng)具有與研究項(xiàng)目相適應(yīng)的場所、設(shè)備和儀器。應(yīng)采用3批中試以上規(guī)模樣品進(jìn)行，同時(shí)應(yīng)采用市售包裝規(guī)格[2]。在申報(bào)過程中，注冊(cè)批試驗(yàn)結(jié)果具有一定局限性不能完全代表實(shí)際生產(chǎn)規(guī)模的產(chǎn)品，企業(yè)一般采用現(xiàn)場檢查批或商業(yè)批，而商業(yè)批次為藥品實(shí)際生產(chǎn)規(guī)模，更具有代表性和可靠性。

進(jìn)行穩(wěn)定性考察的樣品應(yīng)該是當(dāng)前生產(chǎn)場地生產(chǎn)的樣品。變更場地后穩(wěn)定性考察應(yīng)從以下幾個(gè)方面進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：（1）產(chǎn)品生產(chǎn)工藝是否一致；（2）關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備是否有變更（設(shè)備原理是否發(fā)生變更）；（3）關(guān)鍵工序的操作人員是否具備一致性。如果變更前后原輔料來源、處方工藝、關(guān)鍵設(shè)備等因素都一致的情況下，將原生產(chǎn)場地和新生產(chǎn)場地各3批樣品進(jìn)行長期穩(wěn)定性考察對(duì)比，如果變化趨勢基本一致，各指標(biāo)數(shù)據(jù)無顯著性變化，說明前后場地的數(shù)據(jù)可以橋接。有多個(gè)生產(chǎn)地址的品種，應(yīng)該同時(shí)提交每個(gè)生產(chǎn)場地生產(chǎn)樣品的穩(wěn)定性資料。

3.4 完成研究的統(tǒng)計(jì)分析

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》2010年版第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第三節(jié)持續(xù)穩(wěn)定性考察第233條持續(xù)穩(wěn)定性考察應(yīng)當(dāng)有考察方案，結(jié)果應(yīng)當(dāng)有統(tǒng)計(jì)分析匯總表[3]。加速穩(wěn)定性試驗(yàn)考察結(jié)果統(tǒng)計(jì)表和長期穩(wěn)定性試驗(yàn)考察結(jié)果統(tǒng)計(jì)表，應(yīng)該涉及在存放過程中容易發(fā)生變化且可能影響產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性和有效性的考察項(xiàng)目，包括有性狀、鑒別、均勻性、水分、pH值、有關(guān)物質(zhì)、含量測定等。其中色譜鑒別、有關(guān)物質(zhì)、含量測定應(yīng)有原始的圖譜做佐證；尤其是在穩(wěn)定性考察期間標(biāo)準(zhǔn)方法發(fā)生變化時(shí)，應(yīng)分別列出新舊標(biāo)準(zhǔn)方法測得值是否有顯著性差異。

對(duì)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，看藥品在擬定的有效期時(shí)間內(nèi)藥物的質(zhì)量有沒有發(fā)生明顯的降解趨勢。如果統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)表明該變化曲線95%的置信區(qū)間P值＞0.25（無顯著性差異），說明批次間變化較小，藥品相對(duì)穩(wěn)定；如果變化曲線95%的置信區(qū)間P值≤0.25（有顯著性差異）說明批次間變化幅度較大，以最短批次時(shí)間作為該產(chǎn)品的有效期[2]。

4.對(duì)變更有效期穩(wěn)定性考察實(shí)驗(yàn)中存在問題進(jìn)行探討

統(tǒng)計(jì)2011年至2017年我省申報(bào)變更中藥有效期的企業(yè)，主要存在以下問題：

4.1 證明性文件不足

申報(bào)品種所獲得的所有藥品批準(zhǔn)證明文件，如藥品最初批準(zhǔn)上市文件、再注冊(cè)批件、歷次補(bǔ)充申請(qǐng)批件、藥品標(biāo)準(zhǔn)頒布件、藥品標(biāo)準(zhǔn)修訂批件等。有些批件已經(jīng)過期沒有提供在有效時(shí)間內(nèi)的證明文件，證明文件上的藥品名稱或規(guī)格等各項(xiàng)內(nèi)容與申報(bào)品種不一致等，是不能作為變更樣品有效的證據(jù)。

4.2 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)過低

有些中藥成方制劑標(biāo)準(zhǔn)延用至今沒有進(jìn)行過標(biāo)準(zhǔn)提高，執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)僅有性狀、裝量差異（重量差異）和微生物限度，有的甚至僅有性狀、微生物限度兩個(gè)檢查項(xiàng)。沒有對(duì)執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)做提高標(biāo)準(zhǔn)研究，檢查項(xiàng)目過少，沒有薄層色譜和含量測定等關(guān)鍵項(xiàng)目，不能全面反映產(chǎn)品質(zhì)量變化趨勢，這種穩(wěn)定性研究是缺少研究意義。

4.3 考察項(xiàng)目不全

《中國藥典》2015年四部通則[4]“9001原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)”指導(dǎo)原則中有穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目參考表，根據(jù)劑型及品種的特點(diǎn)制訂重點(diǎn)考察項(xiàng)目（應(yīng)視樣品組分的性質(zhì)、劑型、給藥途徑等因素確定影響穩(wěn)定性的項(xiàng)目）進(jìn)行考察。在0月、加速6月、長期6月、擬變更有效期點(diǎn)必須全檢考察項(xiàng)目，才能有效控制穩(wěn)定性試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。

4.4 藥學(xué)研究資料不齊

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》2010年版第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第三節(jié)持續(xù)穩(wěn)定性考察第231條，持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的是在有效期內(nèi)監(jiān)控已上市藥品質(zhì)量，以發(fā)現(xiàn)藥品與生產(chǎn)相關(guān)的穩(wěn)定性問題（如雜質(zhì)含量或溶出度特性的變化），并以確定藥品能夠在標(biāo)示的貯存條件下，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項(xiàng)要求。

按照申報(bào)資料的要求提供藥學(xué)研究資料應(yīng)包括該產(chǎn)品此次變更效期所做的所有藥學(xué)研究資料。藥學(xué)資料的完整，包括長期和加速試驗(yàn)變化的匯總分析，需要提供0月和擬變更有效期點(diǎn)及準(zhǔn)備延長時(shí)間點(diǎn)的全檢報(bào)告。中間涉及圖譜的真實(shí)性和完整性，檢查項(xiàng)目的可控性。還有多種規(guī)格或多種包材變更效期，需要提供各個(gè)規(guī)格或不同包材的長期和加速試驗(yàn)考察來驗(yàn)證藥品質(zhì)量無顯著性影響。在資料中容易出現(xiàn)薄層色譜圖、液相色譜圖有一圖多用，或樣品圖譜用對(duì)照品圖譜代替情況。含量測定中對(duì)照品溶液的配制，稱樣量過少，精度達(dá)不到儀器稱量要求；未進(jìn)行系統(tǒng)適應(yīng)性實(shí)驗(yàn)并且使用單對(duì)照進(jìn)行峰面積測算。計(jì)算方法有誤，沒有供試品稱樣量且未代入公式計(jì)算。分析方法未進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證[12]，原始記錄方法與時(shí)間不匹配，考察方法與實(shí)際使用方法不同等問題。

5.對(duì)出現(xiàn)的問題探討

5.1 應(yīng)加強(qiáng)企業(yè)對(duì)產(chǎn)品的主體責(zé)任制，進(jìn)一步提升企業(yè)對(duì)其產(chǎn)品主體責(zé)任意識(shí)，提高數(shù)據(jù)的可靠性。企業(yè)對(duì)所生產(chǎn)藥品的原輔料、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量情況最為熟悉，所生產(chǎn)藥品的質(zhì)量穩(wěn)定性、貯存運(yùn)輸條件都有詳盡的數(shù)據(jù)支持，結(jié)合當(dāng)前藥品上市許可持有人制度的實(shí)施，使80%的企業(yè)轉(zhuǎn)變觀念增強(qiáng)主動(dòng)意識(shí)，自主對(duì)品種負(fù)責(zé)。

5.2 通過評(píng)估，對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)品種采用備案制，以追蹤、抽查等模式將企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)控制在合理范圍內(nèi)；監(jiān)管部門重點(diǎn)對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)品種和重大變更事項(xiàng)品種以飛檢、重點(diǎn)監(jiān)管等模式進(jìn)行安全監(jiān)控。

5.3 鼓勵(lì)藥品上市許可持有人或企業(yè)進(jìn)行其產(chǎn)品的持續(xù)長期穩(wěn)定性或留樣觀察試驗(yàn)，充分了解其穩(wěn)定性屬性，完善其藥品數(shù)據(jù)用以指導(dǎo)企業(yè)對(duì)樣品貯存條件的處理并制定合理的效期范圍。

5.4 中藥制劑目前是參照化藥制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則或中藥天然藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則，試驗(yàn)測試指標(biāo)幾乎是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢測項(xiàng)目，而易變化指標(biāo)主要是制劑通則指標(biāo)，如水分、溶散時(shí)限等，未充分反映上市中藥制劑的特點(diǎn)。應(yīng)逐步將除中藥注射劑外的中藥制劑變更有效期改為備案管理，在年度報(bào)告中提交穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)，并在企業(yè)網(wǎng)站和監(jiān)管機(jī)構(gòu)網(wǎng)站公開。中藥注射劑宜以補(bǔ)充申請(qǐng)?zhí)峤环€(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

5.5 規(guī)范藥品貯藏運(yùn)輸條件，根據(jù)內(nèi)包材的材質(zhì)要求，對(duì)易受運(yùn)輸條件影響的藥品，規(guī)定其運(yùn)輸條件。減少溫度濕度光照等在流通過程中對(duì)藥品質(zhì)量造成影響。

5.6 按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求，針對(duì)樣品所涉及人員、設(shè)備、確認(rèn)與驗(yàn)證、文件管理、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證等方面做到各項(xiàng)目都具追溯性，確保藥品在效期內(nèi)的數(shù)據(jù)的真實(shí)、完整。

通過對(duì)變更有效期在穩(wěn)定性考察出現(xiàn)問題的全面分析，為擬申報(bào)上市藥品有效期變更的制藥企業(yè)提供參考，更全面地評(píng)估中藥制劑的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。

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