妊娠合并抗磷脂抗體綜合征的現(xiàn)狀及進展

孫美蓉，賈桂風(fēng)，蔣 帥，溫 巖*

(1.吉林大學(xué)第一醫(yī)院二部 婦產(chǎn)科，吉林 長春130000；2.寧夏醫(yī)科大學(xué)，寧夏 銀川750004)

抗磷脂綜抗體合征(antiphospholipid syndrome,APS)是非炎癥性的一種自身免疫性病，特點為抗磷脂抗體(Antiphospholipid antibody，aPL)持續(xù)中高效價陽性，其最常見的臨床表現(xiàn)有動脈或靜脈血栓形成和/或反復(fù)的不良妊娠等，其發(fā)病機制目前尚未完全明確。因此，加強對妊娠合并 APS的認(rèn)識有利于更好地進行臨床干預(yù)，降低血栓及孕期合并癥的發(fā)生率，改善患者的妊娠結(jié)局。本篇綜述主要研究妊娠合并APS的現(xiàn)狀以及研究進展。

1 妊娠合并抗磷脂抗體綜合征的現(xiàn)狀

抗磷脂抗體綜合征以年輕女性多見，女性占APS患者約70%。以育齡期女性多見，且在妊娠期的發(fā)病率最高[1]。臨床表現(xiàn)以不良妊娠和/或血栓形成最為多見。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是指和同一性伴侶連續(xù)出現(xiàn)≥2次、在孕20周前的流產(chǎn)，是引起女性不育的一個重要原因。APS最常見的產(chǎn)科并發(fā)癥是不良妊娠，多數(shù)為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，而約80%的患者為妊娠早期(孕12w前)流產(chǎn)。國內(nèi)文獻報道，APS患者發(fā)生妊娠丟失的概率為 23.8%-52.3%，以復(fù)發(fā)性流產(chǎn)和胎死宮內(nèi)最多見[2]，約 5%-20%的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者存在持續(xù)抗磷脂抗體陽性[3]。如果未進行臨床干預(yù)，高達90%的抗磷脂抗體陽性患者可再次發(fā)生妊娠丟失[4]。國外研究表明， APS患者易患血栓，原因是aPL是血栓形成的危險因素。若APS患者體內(nèi)三種抗體(aCL、 LA、抗β2-GPⅠ抗體)均為陽性，罹患血栓的風(fēng)險增加。

2 妊娠合并APS的臨床表現(xiàn)及發(fā)病機制

2.1 血栓形成及發(fā)病機制

APS患者血栓形成的臨床表現(xiàn)與發(fā)生栓塞的血管類型及大小有關(guān)。其特點為：①所有血管都有可能會受累，包括所有的動、靜脈，均可出現(xiàn)血栓。②血栓既可以發(fā)生在一個部位，也可以同時發(fā)生在多個部位。③血栓形成容易反復(fù)發(fā)作。④如果血栓復(fù)發(fā)，大部分情況下，靜脈血栓再次血栓形成仍是靜脈，而動脈血栓再次栓塞仍是動脈，且經(jīng)常發(fā)生在同一部位。⑤組織病理顯示血管病變?yōu)檠ǘ鵁o血管炎征象。APS血栓的發(fā)生率靜脈高于動脈，最常見的是下肢靜脈血栓，其次為肺栓塞，動脈血栓多發(fā)生在腦血管，表現(xiàn)為短暫性腦缺血發(fā)作或腦卒中，也可累及腎臟、腸系膜、冠狀動脈等，發(fā)生動脈血栓時表現(xiàn)為相應(yīng)動脈栓塞的臨床癥狀。國外有研究表明40%-60%的APS患者發(fā)生血栓形成[5]。機制可能是aPL 干擾組織型纖溶酶原激活物釋放，使得機體纖溶酶活性和抗凝能力下降。aPL 結(jié)合到磷脂膜表面產(chǎn)生抗膜聯(lián)蛋白抗體，后者與膜聯(lián)蛋白 V 發(fā)生抗原抗體結(jié)合反應(yīng)，實現(xiàn)加速凝集反應(yīng)，即aPL 可直接作用于膜聯(lián)蛋白 V ，最終促進血栓形成[6]。因孕婦血液呈高凝狀態(tài)，所以孕期血管栓塞的發(fā)生率比普通婦女增高 3-7倍，產(chǎn)后 1-2個月內(nèi)發(fā)生血管栓塞仍有很高的危險性。如果妊娠期合并APS，血栓形成的發(fā)生率增高。有血栓栓塞史的患者容易發(fā)生不良妊娠，而且血栓栓塞復(fù)發(fā)風(fēng)險也比較大。妊娠合并APS 患者中僅有 2.5%-5% 的患者同時出現(xiàn)血栓和不良妊娠[7]，但分娩后發(fā)生血栓的風(fēng)險較正常人群高。

2.2 不良妊娠及發(fā)病機制

妊娠合并APS患者主要的特征是在妊娠的早期或者中期易發(fā)生流產(chǎn)，約半數(shù)發(fā)生流產(chǎn)孕周在10 周以內(nèi)。導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的因素很多，如染色體異常、胎盤炎癥、自身免疫、子宮發(fā)育異常等，其中有10%-15%的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是由 APS 引起。此外，APS 也會引起胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩(FGR)、胎兒宮內(nèi)窘迫、早產(chǎn)、死胎等。APS導(dǎo)致不良妊娠的發(fā)病機制可能是：在懷孕早期，抗磷脂抗體(aPL)能與自身抗原發(fā)生結(jié)合，在機體內(nèi)的滋養(yǎng)層細胞、內(nèi)皮細胞以及自然殺傷細胞等的相互作用下，進行交叉免疫，形成了抗原抗體復(fù)合物，補體系統(tǒng)被激活，機體內(nèi)出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，從而滋養(yǎng)細胞的生長發(fā)育被阻礙；炎癥反應(yīng)也引起血栓的形成；aPL對胎盤組織有直接損傷的作用，其影響胚胎滋養(yǎng)層的發(fā)育，致使胎盤功能下降[8]，從而引起妊娠的不良結(jié)局。

國內(nèi)文獻報道妊娠合并APS患者發(fā)生子癇前期，其病理妊娠結(jié)局與血清中抗心磷脂抗體(aCL)水平、 抗β2-GPⅠ抗體水平升高密切相關(guān)。在妊娠早期，aCL直接作用于滋養(yǎng)層細胞磷脂，通過蛻膜上的β2-GPⅠ影響細胞滋養(yǎng)層和合體細胞滋養(yǎng)層的融合，抑制其分化成熟，使胚胎著床受到影響，同時也會影響羊膜，最終導(dǎo)致流產(chǎn)；妊娠中晚期，aPL與低密度脂蛋白結(jié)合后，使血管內(nèi)皮細胞發(fā)生損傷，從而導(dǎo)致代謝綜合征，故患者易罹患子癇前期、胎盤功能不全以及胎兒生長發(fā)育遲緩等[6]?？功?-GPⅠ抗體通過抑制血小板的凝血酶原酶活性以及內(nèi)源性的凝集通路，與子癇前期發(fā)病關(guān)系最為密切[9]；狼瘡抗凝物(LA)可能增加重度子癇前期的危險性，對預(yù)測子癇前期的妊娠結(jié)局有一定作用；aCL 升高的患者，罹患子癇前期和 HELLP 綜合征的風(fēng)險增加[10]。

2.3 其它臨床表現(xiàn)

除了血栓形成與不良妊娠，部分患者還可能出現(xiàn)血小板減少、心臟瓣膜疾病 ( 瓣膜增厚、贅生物、反流) 、腎病、網(wǎng)狀青斑、皮膚潰瘍等，也有少數(shù)患者可表現(xiàn)出精神癥狀，如舞蹈癥、癲癇、延髓型麻痹、橫貫性脊髓炎等。

3 實驗室檢查及意義

APS最常用的實驗室檢查項目有: aCL、抗β2-GPⅠ抗體和LA；實驗室檢查結(jié)果可為單項陽性、二項或三項抗體均陽性。高效價陽性的抗體對APS有診斷意義。

諸多文獻報道抗 β2-GPI抗體、 aCL和 LA均和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)有關(guān)，同時測定患者血清中抗 β2-GPI 抗體、LA和aCL能夠提高APS的診斷率。在發(fā)生血栓的APS患者中，抗β2-GPⅠ抗體的檢出率較高[11]。三項抗體中兩項陽性或者三項均為陽性時，有發(fā)生妊娠丟失和/或血栓的風(fēng)險，而且容易復(fù)發(fā)[12]。aCL陽性與習(xí)慣性流產(chǎn)有關(guān)，而與自然流產(chǎn)無關(guān)系；如抗β2-GPⅠ抗體及LA均為陰性，僅有aCL表現(xiàn)為陽性時，與血管內(nèi)血栓形成無關(guān)[13]?？功?-GPⅠ抗體陽性與高效價的 LA 或aCL的APS患者發(fā)生血栓的風(fēng)險高，而抗β2-GPⅠ抗體陽性和 /或低效價的 LA 或aCL的APS患者一般只有妊娠丟失而無血栓形成。LA 可能與子癇前期的發(fā)生有關(guān)，對預(yù)測子癇前期預(yù)后可能有意義[14]，因此對懷疑抗APS患者建議同時進行三項檢測。

4 妊娠合并抗磷脂綜合征的診斷

妊娠合并APS的診斷是根據(jù) 2006 年修訂的 Sapporo 標(biāo)準(zhǔn)，確診需符合臨床標(biāo)準(zhǔn)中的一項加實驗室檢查指標(biāo)中的至少一項。

4.1 臨床標(biāo)準(zhǔn)

臨床標(biāo)準(zhǔn)包括不良妊娠和血栓形成。

不同PDA條件下的Al摻雜的HfO2高k柵介質(zhì)MOSCAP結(jié)構(gòu)的電學(xué)特性,采用KEITHLEY 4200-SCS型半導(dǎo)體特征分析儀進行測試,其C-V測試的頻率為1 MHz。采用Berkeley量子電容電壓模擬器QMCV(考慮量子效應(yīng))對C-V特性中的EOT和Vfb的進行擬合和提取。

不良妊娠指:①至少1次原因不明、孕周≥10 周的胎兒宮內(nèi)死亡(須經(jīng)超聲或直接檢查證實胎兒具有正常的形態(tài))； ②孕周在34周以前發(fā)生一次及其以上新生兒早產(chǎn)(新生兒形態(tài)學(xué)正常)，早產(chǎn)因先兆子癇、子癇或嚴(yán)重胎盤功能不全引起；③連續(xù)在孕10周內(nèi)發(fā)生不明原因自然流產(chǎn)≥3 次，需排除母親生殖器官解剖結(jié)構(gòu)異常、性激素異常，并排除雙親染色體異常。

血栓形成：有客觀證據(jù)證明(如組織學(xué)、病理學(xué)或者影像學(xué))的任何器官或組織有≥1次的血栓形成(包括動、靜脈或者小血管，需除外淺靜脈形成的血栓)。組織病理有血栓形成，需排除血栓部位的血管壁沒有血管炎表現(xiàn)。

4.2 實驗室標(biāo)準(zhǔn)

實驗室標(biāo)準(zhǔn)包括: ①LA陽性；②aCL中-高效價陽性；③抗β2-GPⅠ抗體陽性。實驗室檢測要求相隔12周以上，至少有二次或二次以上陽性。但只有10%-15%的患者符合經(jīng)典妊娠合并APS的診斷分類標(biāo)準(zhǔn)[15]。外文文獻指出，在疾病早期檢驗出三項抗體指標(biāo)均為陽性，無需等到 12 周后復(fù)查抗體指標(biāo)，可直接做出 APS 的診斷[16]。

5 APS的治療及預(yù)后

治療APS的目的是預(yù)防妊娠丟失、子癇前期、早產(chǎn)等病理妊娠，同時避免或減少妊娠期血栓形成的發(fā)生率。妊娠早期著重預(yù)防流產(chǎn)的發(fā)生；在妊娠中、晚期，嚴(yán)格監(jiān)測胎兒的生長發(fā)育情況以及宮內(nèi)狀態(tài)情況，切勿疏漏先兆子癇及血栓形成，如有異常，及時進行臨床干預(yù)。APS治療標(biāo)準(zhǔn)主要依靠抗血栓和抗凝治療。目前治療本病的藥物有以下幾種。

5.1 阿司匹林、肝素、華法林

阿司匹林、肝素和低分子量肝素(Low molecular weight heparin ，LMWH)能有效的預(yù)防妊娠相關(guān)的血栓、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)、胎兒宮內(nèi)窘迫和早產(chǎn)等風(fēng)險。小劑量阿司匹林(low density lipoprotein，LDA)和肝素聯(lián)合治療使妊娠合并APS患者的胎兒存活率提高至70-80%[17]。

進行抗凝治療主要是針對aPL陽性且既往有不良妊娠史或既往有血栓形成的患者。孕早期的抗凝治療目的是減少抗磷脂抗體對滋養(yǎng)細胞的影響，孕中晚期治療最主要的是防治血栓形成。

對只有aPL陽性而既往無血栓形成病史及流產(chǎn)史的患者，密切觀察及隨訪，不建議進行抗凝治療，否則易發(fā)生出血的風(fēng)險。因抗 β2-GPⅠ抗體和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)有相關(guān)性，如果抗β2-GPⅠ抗體≥15 RU /ml時， 需進行抗凝治療[19]。

既往無妊娠丟失或僅有一次流產(chǎn)史(孕周小于10周)，無須進行臨床干預(yù)或給予口服小劑量阿司匹林，在孕12周后持續(xù)服用[20]。

既往發(fā)生過孕齡在10周之后流產(chǎn)的 APS患者，無論有無血栓形成，在確認(rèn)宮內(nèi)妊娠后均需應(yīng)用低分子肝素與小劑量阿司匹林聯(lián)合治療。

既往有血栓病史及復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病史的APS患者，在懷孕之前即開始進行抗凝治療[20]。

分娩后6-12周應(yīng)繼續(xù)給予抗凝治療預(yù)防血栓的發(fā)生。華法林能通過胎盤屏障，對胎兒有嚴(yán)重的致畸作用，因此妊娠期禁用此藥。主要用于產(chǎn)后血栓的防治。

國外推薦治療方案：既往有≥3次復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病史的APS患者應(yīng)從明確宮內(nèi)妊娠時就應(yīng)用肝素聯(lián)合小劑量阿司匹林進行治療；既往發(fā)生血栓栓塞的APS的患者從產(chǎn)前至分娩后6周給予抗凝治療預(yù)防血栓形成，在產(chǎn)前24小時停藥以防產(chǎn)后出血；對無血栓病史或其它危險因素的 APS的產(chǎn)婦應(yīng)嚴(yán)密觀察，在分娩后一周內(nèi)應(yīng)用低分子量肝素來預(yù)防血栓的發(fā)生[21]。

5.2 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素在臨床上應(yīng)用很廣泛。應(yīng)用在APS是利用其有抑制抗體的產(chǎn)生、抑制抗原抗體的反應(yīng)，同時也可以減少血小板的破壞等作用。既可以單獨使用，也可以在LMWH聯(lián)合小劑量阿司匹林使用療效不好時加用。

5.3 免疫球蛋白等免疫制劑治療

免疫球蛋白可以降低APS患者機體內(nèi)aPL的滴度。血小板減少的患者在使用激素療效差時可以應(yīng)用丙種球蛋白。僅用免疫調(diào)節(jié)劑對APS患者進行治療，效果往往不佳，特別是抗β2-GPⅠ抗體陽性的APS,可與阿司匹林或肝素聯(lián)合治療。

5.4 其他

有文獻報道羥氯喹和普伐他汀的作用，羥氯喹能夠抑制aPL的產(chǎn)生 ，同時也能夠抑制胎盤內(nèi)血栓形成[22]，但在APS孕婦中的功效和安全性尚不明，有待進一步研究及證實。中醫(yī)采用補腎健脾、 養(yǎng)血活血法，同時應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、 阿司匹林和免疫球蛋白，對降低妊娠丟失率有不錯的療效[6]。

妊娠合并APS發(fā)病近年來有上升趨勢，嚴(yán)重威脅著母嬰的健康。其發(fā)病機制目前尚未完全明確，治療方案也沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。大量文獻表明積極給予臨床干預(yù)后，患者的活產(chǎn)率提高，同時妊娠合并癥降低，但是仍有 20%-30% 患者再次發(fā)生流產(chǎn)。我們需繼續(xù)努力去探索妊娠合并抗磷脂抗體的發(fā)病機制及檢測方法，來降低誤診率及漏診率，提高診斷率，尋找更好的治療方案，積極治療，改善母嬰結(jié)局。

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