小劑量地西他濱對(duì)骨髓增生異常綜合癥治療的臨床療效分析

田甜

（1青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院 山東 青島266000）（2山東省鄒城市兗礦集團(tuán)總醫(yī)院血液科 山東 鄒城273500）

骨髓增生異常綜合癥（myelodysplasticsyndrome，MDS）是一類異質(zhì)性疾病，是由全能造血干細(xì)胞惡變引起的分化發(fā)育障礙，導(dǎo)致血細(xì)胞的生成發(fā)生質(zhì)與量的異常，亦稱為克隆性造血異常。迄今為止，針對(duì)MDS的治療尚無(wú)肯定有效的藥物或生物學(xué)治療方法，但隨著對(duì)表觀遺傳學(xué)的深入研究發(fā)現(xiàn)NDA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的應(yīng)用在MDS的臨床治療中顯出重要療效。地西他濱是目前公認(rèn)的較強(qiáng)的去甲基化藥物，為NDA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，可抑制DNMT活性，降低DNA甲基化水平，使抑癌基因得以重新表達(dá)，另外亦能發(fā)揮直接的細(xì)胞毒性，引起細(xì)胞凋亡及DNA的損傷。

1.臨床資料

1.1 研究對(duì)象

本實(shí)驗(yàn)回顧性分析了2014年1月—2016年12月兗礦總醫(yī)院血液科收治的骨髓增生異常綜合癥患者23例，所選23位患者一般特征如下：男性14例、女性9例，年齡在40歲～83歲，中位年齡在66歲。排除有重度感染、心肺肝腎等多臟器功能衰竭等對(duì)地西他濱治療療效有影響的病患。

1.2 治療方法

1.2.1 地西他濱單藥治療 地西他濱按15mg/m2/d,持續(xù)1小時(shí)靜脈滴注，持續(xù)1～5天，同時(shí)給予保胃止吐、保肝、堿化尿液等對(duì)癥支持處理。每次給予地西他濱去甲基化治療前均對(duì)患者進(jìn)行血常規(guī)、骨髓細(xì)胞學(xué)、骨髓活檢和/或細(xì)胞遺傳學(xué)（治療前存在染色體遺傳需要做此項(xiàng)）檢測(cè)，并對(duì)其結(jié)果進(jìn)行綜合評(píng)估，決定下一療程的治療，當(dāng)骨髓細(xì)胞學(xué)達(dá)到完全緩解或治療已滿3個(gè)療程，骨髓檢測(cè)可延長(zhǎng)至2～3療程1次。

1.2.2 支持治療23例MDS患者在給予地西他濱治療靜滴時(shí)均給予保胃止吐、保肝、營(yíng)養(yǎng)心肌及堿化尿液等處理；治療過(guò)程中如患者出現(xiàn)發(fā)熱，應(yīng)根據(jù)具體臨床特點(diǎn)完善血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、大便培養(yǎng)、尿培養(yǎng)或骨髓培養(yǎng)等相關(guān)病原學(xué)檢查，行C-反應(yīng)蛋白、內(nèi)毒素、降鈣素原及病毒、支原體+衣原體相關(guān)血清學(xué)抗體等檢測(cè)進(jìn)一步明確病原體，行胸部CT等檢查明確感染部位，給予早期足量廣譜抗生素治療及相應(yīng)退熱處理；若WBC＜1.0×109/L,或中性粒細(xì)胞＜0.5×109/L給予重組人粒細(xì)胞刺激因子升白細(xì)胞處理，若Hb＜60g/L或有明顯心慌、胸悶等貧血表現(xiàn)時(shí)可輸注適當(dāng)?shù)膽腋〖t細(xì)胞或注射促紅細(xì)胞生成素處理；若PLT＜20×109/L或有出血現(xiàn)象時(shí)可輸注單采血小板或注射白介素及止血處理。

1.3 療程完成情況及影響地西他濱治療MDS療效的相關(guān)因素分析

23例患者共完成76個(gè)療程的地西他濱治療。對(duì)影響地西他濱治療療效的單因素進(jìn)行觀察記錄，包括性別、年齡、WHO分型、染色體核型、IPSS危險(xiǎn)分層、治療前血紅蛋白及血小板情況、既往治療史、有無(wú)紅細(xì)胞及血小板輸注等，統(tǒng)計(jì)分析各種單因素不同對(duì)地西他濱治療后總體有效率是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果發(fā)現(xiàn)上述多種單因素的不同均不會(huì)影響地西他濱治療MDS的總體有效率，P值均＞0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 臨床治療療效

23例MDS患者給予地西他濱治療，有18例患者出現(xiàn)明顯臨床療效，疾病得到改善，總有效率為78.26%。18例獲得臨床療效的患者中有12例（66.67%）在給予地西他濱治療1個(gè)療程后出現(xiàn)初次療效反應(yīng)，有6例（33.33%）患者在地西他濱2個(gè)療程治療后出現(xiàn)初次療效反應(yīng)，治療有效患者一般在2個(gè)療程后出現(xiàn)不同程度療效，且本實(shí)驗(yàn)中地西他濱治療達(dá)最佳療效的平均療程數(shù)為3.25，進(jìn)一步表明地西他濱治療MDS的最佳起效療程數(shù)應(yīng)該在3～4個(gè)療程以上，與目前多項(xiàng)臨床研究數(shù)據(jù)報(bào)告相符。

2.2 地西他濱治療MDS不良反應(yīng)

23例MDS患者經(jīng)地西他濱治療后不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為骨髓抑制及治療后血細(xì)胞減少引起的感染。23例MDS患者在地西他濱治療后出現(xiàn)的骨髓抑制程度中Ⅲ度-Ⅳ度骨髓抑制最為常見(jiàn)，中性粒細(xì)胞最低值可達(dá)0～0.01×109/L，血紅蛋白最低值達(dá)50～60g/L,血小板最低值＜10×109/L。地西他濱治療后血細(xì)胞減少導(dǎo)致感染、出血的情況發(fā)生常見(jiàn)，在地西他濱治療的總共76個(gè)療程中，共有16個(gè)療程發(fā)生感染，發(fā)生率為21.05%，共有13個(gè)療程發(fā)生出血，尤其當(dāng)骨髓抑制達(dá)到Ⅲ度-Ⅳ度時(shí)發(fā)生概率增加。其他不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)及血糖升高等。

2.3 死亡情況

無(wú)患者由于藥物的毒副作用或不良反應(yīng)而終止治療；23例患者中有4例患者在地西他濱骨髓抑制期內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重肺部感染，經(jīng)過(guò)積極抗生素等綜合治療后無(wú)效死亡。

2.4 隨訪

23例患者隨訪截止至2016年12月31日，8例患者死亡，14例患者存活，1例患者失去聯(lián)系；中位OS為9.5個(gè)月。

3.結(jié)論

小劑量地西他濱治療MDS，尤其中高危MDS，具有安全性。地西他濱治療達(dá)最佳療效的平均療程數(shù)為3.25，但MDS患者如若在地西他濱治療前2個(gè)療程效果不明顯或無(wú)效，為求取獲得最大程度的緩解，在條件允許下應(yīng)繼續(xù)給予第3～4個(gè)療程治療。在小劑量地西他濱治療MDS的單因素分析中，患者性別、年齡、WHO亞型、染色體核型、IPSS危險(xiǎn)分層、治療前血紅蛋白及血小板情況、既往治療史、有無(wú)紅細(xì)胞及血小板輸注等因素均不影響地西他濱治療的總體有效率。綜上所述，相對(duì)與傳統(tǒng)化療及支持治療而言，低劑量地西他濱對(duì)中高危MDS患者的治療有效率較高、安全性較強(qiáng)、不良反應(yīng)較小、治療后相關(guān)死亡率較低，可延長(zhǎng)患者的總生存期及提高生活質(zhì)量，具有較可靠的臨床療效及應(yīng)用前景。

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