可溶性ST2與心力衰竭的研究進(jìn)展

馬龍 何勝虎（通訊作者）

（揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇省蘇北人民醫(yī)院 江蘇 揚(yáng)州225001）

心力衰竭（HF）是多種病因?qū)е碌囊孕氖夜δ懿蝗珵樘卣鞯呐R床綜合征，在有癥狀的患者中5年病死率接近50%[1]，由于心力衰竭預(yù)后不良，患者癥狀和體征特異性較差，超聲心動(dòng)圖等輔助檢查受客觀條件限制，局限性較大，因而尋找HF特異性分子標(biāo)志物用來早期診斷、評(píng)價(jià)治療效果、評(píng)估預(yù)后，對(duì)心力衰竭的治療可以發(fā)揮更大的作用。

目前，臨床上常用的心衰生物學(xué)標(biāo)志物主要包括：（1）血漿利鈉肽類（B型利鈉肽BNP 和氨基末端B型利鈉肽NT-pro BNP），用來評(píng)估慢性心衰的嚴(yán)重程度及預(yù)后[2]。（2）心肌損傷標(biāo)志物：肌鈣蛋白，最常用于診斷急性心肌梗死，也可以針對(duì)心衰作進(jìn)一步的危險(xiǎn)分層。（3）炎癥標(biāo)志物：高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。近來研究發(fā)現(xiàn)[3]，生長刺激表達(dá)基因2蛋白(ST2)，可作為反映心肌纖維化和心肌重塑的可靠的新型生物標(biāo)志物。

1.ST2的生物學(xué)性質(zhì)

ST2作為白介素-1受體家族成員，于1989年第一次被發(fā)現(xiàn)，目前已知的ST2有4種亞型：sST2、ST2L、ST2V和ST2LV。sST2為可溶性ST2，無跨膜序列，主要在嗜酸性和嗜堿性粒細(xì)胞中表達(dá)，可反映心肌纖維化及心室重塑。ST2L為跨膜型ST2，表達(dá)于調(diào)節(jié)性T細(xì)胞Th2細(xì)胞和肥大細(xì)胞表面。ST2L與IL-33結(jié)合形成IL-33/ST2信號(hào)通路，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，激活PLD-SPHK和MAPKKs途徑，促進(jìn)Th2細(xì)胞因子IL-4、5、13等炎癥因子表達(dá)，與炎癥性疾病有關(guān)[4-5]。sST2作為一種誘導(dǎo)受體，與IL-33結(jié)合從而阻斷IL-33/ST2L通路的傳導(dǎo)，從而削弱對(duì)心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用。

2.IL-33/ST2信號(hào)通路與心力衰竭

sST2可競(jìng)爭(zhēng)性抑制IL-33與ST2L結(jié)合，抑制核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)的活化，阻斷IL-33/ST2信號(hào)通路的傳導(dǎo)。Sanada等[6]實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，ST2基因被敲除組的小鼠發(fā)生心肌肥大和間質(zhì)纖維化，而使用抗體封閉sST2可以明顯降低的小鼠心肌纖維化和心室肥大程度，因此sST2可作為反映心肌肥厚和纖維化的潛在病理生理標(biāo)志物。此外由于sST2與左室射血分?jǐn)?shù)成反比，故也可用來預(yù)測(cè)心衰患者心源性猝死風(fēng)險(xiǎn)[7]。

3.sST2與急性心力衰竭（AHF）

AHF以左心衰竭最為常見。Breidthardt等[8]選擇207名急診入院的急性心力衰竭患者，分別測(cè)定入院時(shí)、入院后48小時(shí)sST2值，藥物治療(β受體阻滯劑+ACEI+利尿劑)后隨訪1年死亡率。sST2的數(shù)值在死亡患者中明顯高于生存者（108vs69ng/ml）。而sST2數(shù)值在48小時(shí)內(nèi)下降百分比，可顯著預(yù)測(cè)長期死亡率（HR 1.05，95% CI1.02～1.08，每下降10%；P＜0.01）。

由于sST2在膿毒血癥、血液系統(tǒng)疾病、風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病中會(huì)升高，因此sST2結(jié)合BNP或NT-proBNP測(cè)定可以更好的提高心力衰竭預(yù)后判斷的準(zhǔn)確性[9]。Llibre C等[10]研究了182例AHF患者，通過測(cè)量入院及出院時(shí)sST2的濃度，以及二者的相對(duì)變化（△ST2）來評(píng)估AHF患者1年后的終點(diǎn)事件。住院期間死亡4例，出院后1年內(nèi)死亡23例，再入院30例，復(fù)合終點(diǎn)事件51例。入院時(shí)sST2平均59.1ng/ml，出院時(shí)平均36.6ng/ml，sST2下降約28.4%。出院時(shí)sST2(P=0.001)和△ST2(p=0.01)可以獨(dú)立預(yù)測(cè)終點(diǎn)事件。通過與NT-proBNP相比較，可以在其基礎(chǔ)上提高預(yù)后的準(zhǔn)確性以及提供臨床風(fēng)險(xiǎn)分層。

Chao-Hung Wang等[11]選擇了NYHA分級(jí)在II到IV級(jí)的AHF患者，分別進(jìn)行半乳糖凝集素3（Gal-3）和ST2的測(cè)定，隨訪并評(píng)估患者相關(guān)不良事件的價(jià)值。結(jié)果顯示：Gal-3與ST2平均數(shù)分別為18ng/ml和32.4ng/ml。在沒有使用利尿劑的情況下，與Gal-3相比，sST2可以更好的識(shí)別心率偏快、總膽固醇和低密度脂蛋白偏低的患者，而且K-M生存曲線表明，高Gal-3高sST2（HGHS）亞組與患者的死亡率密切相關(guān)（P＜0.001）。在復(fù)合事件中，HGHS亞組患者的累計(jì)死亡率顯著高于其他亞組(P＜0.001)。

4.sST2與慢性心力衰竭（CHF）

另外，Mengchao-Jin等[12]研究結(jié)果顯示：sST2臨界值為35.711ng/ml，＞35.711ng/ml組死亡率為28.3%，超過≤35.711ng/m組3倍以上（8.7%，P＜0.001）。在ROC分析中，sST2曲線下面積（AUC）值預(yù)測(cè)1年死亡率為0.692（95%CI0.634～0.747）。通過COX比例風(fēng)險(xiǎn)分析，sST2的濃度可以作為AHF患者1年死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（P=0.049）。

以上研究表明，sST2對(duì)急性心力衰竭的預(yù)后價(jià)值優(yōu)于NT-proBNP。從入院到出院的sST2的動(dòng)態(tài)變化和出院時(shí)的結(jié)果都有助于預(yù)測(cè)患者的長期預(yù)后[13]。

Bayes-Genis等[14]聯(lián)合sST2和NTproBNP在預(yù)測(cè)CHF患者的死亡率的價(jià)值，研究得出sST2或NT-proBNP水平增高與對(duì)照組相比死亡風(fēng)險(xiǎn)增加；ST2和NTproBNP水平增高與對(duì)照組相比死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。同時(shí)，在實(shí)際的心衰患者中，聯(lián)合sST2和NT-proBNP可以大幅度提高死亡風(fēng)險(xiǎn)的分層。

除此之外，sST2在指導(dǎo)治療方面也具有一定的價(jià)值。Gaggin等[15]通過連續(xù)監(jiān)測(cè)sST2、生長分化因子-15（GDF-15）、hsTnT數(shù)值，并記錄相關(guān)心血管事件。研究表明，3種生物標(biāo)志物都可以作為獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。但是，當(dāng)把時(shí)間因素包括在內(nèi)時(shí)，只有連續(xù)測(cè)量sST2可以獨(dú)立添加風(fēng)險(xiǎn)模型。另外，該研究將β受體阻滯劑劑量（≥50 mg與＜50 mg）與sST2濃度（＞35ug/L與≤35ug/L）分為4組后發(fā)現(xiàn)，低劑量β受體阻滯劑與高濃度sST2濃度患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)明顯高于其他亞組。

另外，Broch K等[16]研究結(jié)果顯示，sST2下降的患者因心衰惡化而住院治療的風(fēng)險(xiǎn)降低；而sST2增加≥15.5%心血管事件住院率增多。sST2可以作為心衰惡化死亡事件、心血管住院事件、心衰惡化住院事件的預(yù)測(cè)因子。

以上研究表明，sST2在評(píng)估預(yù)測(cè)HF患者發(fā)生不良事件及再住院方面意義重大。在獨(dú)立預(yù)測(cè)HF患者的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)方面價(jià)值優(yōu)于Gal-3，與NT-proBNP聯(lián)合使用可以提高預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性以及細(xì)化臨床風(fēng)險(xiǎn)分層。

5.sST2的優(yōu)勢(shì)

雖然臨床上將NT-ProBNP作為HF診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但sST2與NT-ProBNP相比，不受年齡、性別、體重質(zhì)量指數(shù)、腎功能、溫度等影響。

6.小結(jié)

sST2作為反映心肌纖維化的指標(biāo)，不僅能對(duì)HF患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層并預(yù)測(cè)長期死亡率，而且可以用來反映抗心肌重塑藥物的治療效果。雖然目前sST2在臨床尚未普及，但由于其廣闊的應(yīng)用前景，隨著研究的深入，sST2將在HF診斷、治療及預(yù)后評(píng)估中發(fā)揮越來越重要的作用。

【參考文獻(xiàn)】

[1]RogerVL,Go AS,Lloyd-JonesDM，etal.American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee.Heartdisease and strokestatistics-2012 update:areport from the American Heart Association.Circulation.2012;125:e2-e220.

[2]TAKEISHIY.Biomarkersin Heart Failure[J].Int HeartJ，2014，55(6):474-481.

[3]CICCONE MM,CORTESEF,GESUALDO M,etal.Novel cardiac biomarker ST2:a review[J].Molecules,2013，18(12):15314-15328.