遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥7例報(bào)道

秦二云，華 芳，智一曉，李 禎，華 瑞*

(1.吉林大學(xué)第一醫(yī)院 肝膽胰內(nèi)科,吉林 長(zhǎng)春130021;2.吉林大學(xué)第一醫(yī)院 心血管內(nèi)科；3.山東醫(yī)藥技師學(xué)院，山東 泰安271000)

遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥(Hereditary hemorrhagic telangiectasia，HHT)是一種常染色體顯性遺傳性疾病。該病十分罕見，容易產(chǎn)生漏診、誤診。我們收集2010年至2018年于我院確診患者7例，詳細(xì)報(bào)告如下，旨在提高臨床醫(yī)師對(duì)本病的認(rèn)識(shí)和診斷水平。

1 臨床資料

病例1

患者，男，12歲，因“口唇青紫4年、甲床青紫2年”入小兒呼吸科。既往史：平素活動(dòng)耐力下降，喜蹲踞。鼻衄病史。家族史：其母親、舅舅、姥爺、表弟均有鼻衄病史。查體：雙側(cè)面頰、雙膝內(nèi)側(cè)可見散在毛細(xì)血管擴(kuò)張。口唇、甲床、耳廓發(fā)紺，聽診雙肺呼吸音粗，杵狀指、趾。輔助檢查：血常規(guī)、凝血常規(guī)正常，血?dú)夥治觯篜H:7.42，PO240 mmHg，PCO232 mmHg,SO276%。肺二期增強(qiáng)：雙肺紋理增強(qiáng)、模糊，雙肺胸膜下可見多發(fā)結(jié)節(jié)狀、條狀高密度影，邊緣清楚，連續(xù)層面觀察與肺內(nèi)血管相連，增強(qiáng)檢查見雙側(cè)胸膜下肺小動(dòng)、靜脈相吻合，管腔限局性膨大呈結(jié)節(jié)狀。影像診斷：①考慮支氣管炎②雙肺內(nèi)彌漫性動(dòng)靜脈畸形。頭部MRA、頭部MRV及心臟彩超：未見異常。隨訪患者，曾就診于北京協(xié)和醫(yī)院，行肺動(dòng)脈栓塞術(shù)，目前狀態(tài)未見明顯改善。

病例2

患者，女，42歲，因“咳嗽3年，下肢浮腫1年，加重伴呼吸困難、心悸1周”入心內(nèi)科。既往史：鼻衄病史。家族史：其兩個(gè)弟弟及其母親均有鼻衄病史。查體：血壓96/68 mmHg，貧血貌，口唇發(fā)紺，面部、舌體可見粟粒大小毛細(xì)血管擴(kuò)張，顏色鮮紅或紫色，壓之褪色。肺動(dòng)脈聽診區(qū)P2>A2。肝脾肋下可觸及，移動(dòng)性濁音陽(yáng)性，雙下肢中度水腫。輔助檢查：凝血常規(guī)正常。血常規(guī)：HBG:72 g/L。尿常規(guī)：尿潛血3+，尿蛋白+。鐵代謝：鐵：3.6 μmol/L，鐵蛋白<7 μg/L，總鐵結(jié)合力:81.3 μmol/L。肝功能：白蛋白：36.5 g/L。心臟超聲所見：右房、右室大，肺動(dòng)脈增寬，肺動(dòng)脈壓力增高室間隔反常運(yùn)動(dòng)，右心功能減低，三尖瓣中度返流，肺動(dòng)脈瓣輕度返流，心包腔少量積液，左室舒張功能減低。肺部一期增強(qiáng)：①雙肺CT平掃未見明確異常；②奇靜脈改變，考慮先天變異；③考慮肺動(dòng)脈高壓；④肝臟強(qiáng)化改變。肝膽脾多排CT平掃+三期增強(qiáng);①肝左葉外側(cè)段可疑異常密度影，不除外海綿狀血管瘤。②肝靜脈及肝動(dòng)脈明顯增粗及動(dòng)脈期肝內(nèi)異常強(qiáng)化。③脾大。腹部大血管彩超：肝動(dòng)靜脈擴(kuò)張，流速增快，可疑肝內(nèi)動(dòng)靜脈瘺形成。入院后給予降低肺動(dòng)脈高壓、強(qiáng)心、利尿、改善循環(huán)、補(bǔ)充鐵劑等對(duì)癥治療后癥狀明顯緩解。后患者心衰癥狀仍反復(fù)發(fā)作，終因心臟功能衰竭死亡。

病例3

患者，女，53歲，因“間斷黑便、嘔咖啡樣物5月余”入胃腸內(nèi)科，既往史：鼻衄30余年，自行填塞后可止血。已絕經(jīng)，平素月經(jīng)量正常。5年前發(fā)現(xiàn)指尖及舌尖、面部紅斑，曾就診于外院及本院血液科，考慮毛細(xì)血管擴(kuò)張。家族史：母親及兄弟姐妹三人中有診斷為毛細(xì)血管擴(kuò)張。查體：指尖及舌尖、面部可見散在毛細(xì)血管擴(kuò)張，直徑約0.1-0.2 mm，頸靜脈充盈。心尖可聞及收縮期雜音。輔助檢查：血常規(guī)：紅細(xì)胞：2.93×10^12/L，血紅蛋白69 g/L。腹部CT平掃：肝膽脾未見明顯異常。顱腦MRI：頸椎退行性病變，頸椎間盤輕度突出，腦內(nèi)少許缺血灶。心臟超聲：心功能測(cè)定：FS:34%。EF:63%。主動(dòng)脈瓣瓣下狹窄，左房、左室增大，左室舒張功能減低，二尖瓣環(huán)強(qiáng)回聲，三尖瓣、主動(dòng)脈瓣輕度返流，心包腔微量積液。胸部正位片：雙肺未見活動(dòng)性病變。胃鏡：胃體：充血，胃內(nèi)少量半透明粘液，胃角、胃竇：充血、后壁可見3處紅斑，最大約0.2*0.3 cm，邊界清晰，后壁可見一大小約0.3*0.3 cm潰瘍，有白苔，色澤紅白不均，以紅為主，蠕動(dòng)良好。檢查診斷：胃潰瘍、胃毛細(xì)血管擴(kuò)張。結(jié)腸鏡可見：乙狀結(jié)腸、直腸粘膜充血，未見潰瘍及腫物。印診：慢性結(jié)腸炎。骨髓穿刺結(jié)果回報(bào)：缺鐵性貧血。隨訪患者，仍間斷口服鐵劑治療。

患者4

朱某，男，17歲，因“發(fā)紺1年3個(gè)月，伴活動(dòng)后心悸7個(gè)月”入小兒內(nèi)分泌代謝科。既往史：鼻衄病史，2年前顱咽管瘤術(shù)，術(shù)后1年左右出現(xiàn)發(fā)紺。內(nèi)分泌激素替代治療。家族史：無。查體：血氧飽和度82-86%。右手背、右側(cè)面頰、后背部可見散在毛細(xì)血管擴(kuò)張。口唇、口腔粘膜、鼻尖、兩頰及指(趾)甲明顯發(fā)紺。胸骨左緣2-3肋間可聞及吹風(fēng)樣雜音，腹部紫紋?？梢婅茽钪?趾)。輔助檢查：血常規(guī)：凝血常規(guī)正常、HBG：127 g/L。肺通氣功能檢測(cè)提示常規(guī)肺通氣功能符合混合型障礙，以輕度限制型改變?yōu)橹?；小氣道功能符合輕度阻塞型障礙，最大通氣量正常；肺彌散功能符合重度障礙，殘氣/肺總量百分比正常。心臟彩超提示：先天性心臟病、房間隔缺損(繼發(fā)孔型)、降主動(dòng)脈縮窄、右室增大、肺動(dòng)脈壓力增高。右心導(dǎo)管檢查提示吸氧前體動(dòng)脈及體靜脈吸氧飽和度明顯減低，吸氧后體動(dòng)脈及體靜脈吸氧飽和度明顯升高。在省醫(yī)院檢查后基本排除了心臟畸形導(dǎo)致的動(dòng)靜脈血混合所致發(fā)紺。肺增強(qiáng)CT：提示雙肺血管紋理增強(qiáng)，待除外不典型遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥。此患者因顱咽管瘤術(shù)后出現(xiàn)繼發(fā)性全垂體功能不全，而于2016年5月出現(xiàn)垂體危象死亡。

患者5

李某，女，59歲，因“間斷乏力、便血2年，加重3天”入肝膽內(nèi)科。既往史：鼻衄病史。家族史：弟弟、姐姐、外甥都有鼻衄病史。查體：貧血貌、肝肋下4 cm,舌尖及指尖點(diǎn)狀、片狀毛細(xì)血管擴(kuò)張。輔助檢查：血常規(guī)：HGB:82 g/L，白蛋白：38 g/L。凝血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、肝功、乙肝兩對(duì)半、丙型肝炎抗體、免疫球蛋白G4、ANA系列、血管性血友病因子、凝血因子Ⅷ正常。胸片：不除外右下肺野炎變，及右肺門飽滿。心臟彩超：左房?jī)?nèi)徑43 mm，左室舒末徑59 mm。EF：68%。左房，左室增大；左室舒張功能減低；二尖瓣、主動(dòng)脈瓣輕度返流。磁共振腦血管成像：提示右側(cè)大腦前動(dòng)脈A1段略纖細(xì)，顯影淺淡，不除外先天發(fā)育所致。結(jié)腸鏡回報(bào)：乙狀結(jié)腸及直腸粘膜充血、水腫、血管紋理粗亂、部分粘膜血管網(wǎng)結(jié)構(gòu)消失。印診：慢性結(jié)腸炎。腹部彩超：肝實(shí)質(zhì)彌漫性病變;肝動(dòng)脈及其分支擴(kuò)張，流速增快；肝靜脈擴(kuò)張；可疑肝內(nèi)動(dòng)-靜脈瘺形成。肝膽脾三期增強(qiáng)CT：腹腔干動(dòng)脈、肝總及肝固有動(dòng)脈、左右肝動(dòng)脈增粗迂曲;動(dòng)脈期門靜脈提前顯影，肝靜脈較寬。目前患者規(guī)律隨訪過程中。

患者6

程某，女，43歲，因“間斷右上腹脹痛5年余，加重1月”入肝膽胰內(nèi)科。既往史：鼻衄病史30余年。家族史：其父親、姐妹均反復(fù)鼻衄史。查體：舌及上顎可見毛細(xì)血管擴(kuò)張，貧血貌。輔助檢查：血常規(guī)：HBG:75.8 g/L。鐵代謝：鐵 3.1 μmol/L，鐵蛋白：6.4 μg/L。 肝功、ANA系列1、抗M2抗體、抗組織細(xì)胞抗體無異常，乙肝兩對(duì)半、丙肝抗體陰性。心臟超聲：心內(nèi)結(jié)構(gòu)、功能未見異常。肺CT:①雙肺散在炎變及炎性條索；②右肺上葉、下葉、左肺舌葉鈣化灶；③縱膈淋巴結(jié)略大；④肝臟改變。全腹CT平掃+增強(qiáng)：肝臟動(dòng)脈期多發(fā)斑片狀異常強(qiáng)化及胰腺多發(fā)異常強(qiáng)化，不除外動(dòng)靜脈瘺或局部血管擴(kuò)張所致?，F(xiàn)規(guī)律隨訪過程中。

患者7

王某，女，48歲，因“發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓1年，大便帶血近1年，持續(xù)性腹痛2天”入心內(nèi)科。既往史：肺動(dòng)脈高壓病史1年，曾于上海確診為“遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥”。家族史：親屬有鼻衄史。查體：血壓84/52 mmHg,心界不大，心濁音界左側(cè)最遠(yuǎn)點(diǎn)位于左鎖骨中線內(nèi)0.5 cm，心率77次/分，節(jié)律規(guī)整，A2=P2，各瓣膜聽診區(qū)未聞及額外心音及雜音。腹軟，肝脾肋下未觸及，雙下肢輕度水腫。輔助檢查：凝血常規(guī)：PT 18S。血常規(guī)：RBC:3.36×10^12/L, HGB 80 g/L。便潛血陽(yáng)性。肌鈣蛋白0.16 ng/ml。BNP:5820 pg/ml。D-二聚體 1.7 μg/ml。淀粉酶正常。心臟彩超：右房大小60×71 mm，右室內(nèi)徑41 mm。EF:59%。右房右室大；肺動(dòng)脈增寬、壓力增高；左室舒張功能減低；三尖瓣重度返流、肺動(dòng)脈瓣中度返流。腹部彩超：肝多發(fā)囊腫、肝右靜脈擴(kuò)張；右腎囊腫；腹腔積液。給予改善心功能、降低肺動(dòng)脈壓力及對(duì)癥治療后，癥狀緩解后出院。后死于心臟功能衰竭死亡。

2 討論

遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥是一種常染色體顯性遺傳。主要分為HHT1和HHT2,分別由9號(hào)染色體上ENG基因 和12號(hào)染色體上ACVRL1基因突變引起，約占所有確診患者85%。最新的研究將致病基因位于5號(hào)染色體、7號(hào)染色體分別命名為HHT3、HHT4，但仍未克隆出致病基因，其所占比例約為15%。以累及10號(hào)染色體GDF2基因以及18號(hào)染色體SMAD4基因分別命名為HHT-Like型及幼年性息肉病伴HHT(JP/HHT)[1]，其所占比例極少。這些基因突變可導(dǎo)致全身任何部位血管壁結(jié)構(gòu)異常，進(jìn)而形成毛細(xì)血管擴(kuò)張、動(dòng)靜脈瘺，進(jìn)而出現(xiàn)鼻出血、便血、呼吸困難、發(fā)紺等一系列的臨床癥狀。常見累及器官為皮膚粘膜、肺臟、腦、肝臟，亦可累及胰腺、胃腸、泌尿系統(tǒng)、脾臟、脊髓等。進(jìn)而引起一系列嚴(yán)重并發(fā)癥例如腦出血[2]、腦膿腫、肝硬化、肝性腦病、肺動(dòng)脈高壓、心力衰竭等。我們報(bào)道的病例5中，對(duì)家系中先證者及其姐弟行基因檢測(cè)均為12號(hào)染色體ACVRL1基因的10號(hào)外顯子第1436位堿基的鳥嘌呤突變?yōu)樾叵汆奏?，?dǎo)致其編碼的氨基酸由精氨酸變成亮氨酸，屬于HHT2。

總結(jié)以上患者病例資料，除病例7是在他院明確診斷，資料尚不完全，余病例均有以下特點(diǎn)：①患者鼻衄病史；②家族多個(gè)成員中均存在鼻衄病史；③在皮膚、粘膜等處都可見點(diǎn)狀、片狀毛細(xì)血管擴(kuò)張；④均有不同器官的累及。病例1、4累及肺，主要表現(xiàn)為發(fā)紺；病例2、5、6累及肝臟，癥狀嚴(yán)重者如病例2主要表現(xiàn)為肺動(dòng)脈高壓引起的心力衰竭；病例3累及胃，臨床表現(xiàn)為黑便。目前普遍應(yīng)用2000年國(guó)際基金科學(xué)顧問委員會(huì)制定的HHT診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：第一：反復(fù)鼻出血； 第二：多個(gè)特征部位的毛細(xì)血管擴(kuò)張；第三：內(nèi)臟受累；第四：直系親屬中發(fā)現(xiàn)HHT患者；具備以上三項(xiàng)可明確診斷，兩項(xiàng)可疑，少于兩項(xiàng)排除。根據(jù)上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，文章報(bào)道的7個(gè)病例均可診斷為HHT。

針對(duì)該病仍無有效的針對(duì)性治療。有報(bào)道稱利沙度胺[4]、抗纖溶藥物[5]與抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子單克隆抗體[6]對(duì)減少該病引起的出血有一定作用，但具體作用機(jī)制仍不清楚。

HHT早期臨床表現(xiàn)輕微，起病隱匿,且可涉及多種臟器，臨床表現(xiàn)多樣，可涉及到臨床各個(gè)科室，建議臨床醫(yī)生如遇到類似患者，詳細(xì)詢問病史和家族史，積極完善相關(guān)檢查，以期盡早明確診斷，減少誤診、漏診。