尖吻腹蛇血凝酶致高熱、呼吸困難1例

程剛英，周 慶，劉 玨，王 奕，鄧艾平（華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬武漢中心醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 武漢 430014）

1 臨床資料

患者，男性，48歲，于2017年5月5日因“體檢發(fā)現(xiàn)血小板減少2個月”入院。既往乙型病毒性肝炎病史10余年，未規(guī)律治療。否認食物、藥物過敏史。入院查體：T 36.5℃，P 80次·min-1，R 18次·min-1，BP 115/75 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。胃鏡示食管胃底靜脈重度曲張，余項基本正常，明確診斷為“門靜脈高壓，脾功能亢進，乙型病毒性肝炎”，給予維生素K1、還原型谷胱甘肽護肝治療。于2017年5月8日行脾切除+賁門周圍血管離斷+脾腎靜脈分流術(shù)，術(shù)后轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護室監(jiān)護治療，術(shù)后約2 h加用尖吻腹蛇血凝酶（蘇靈，北京康辰藥業(yè)股份有限公司，1 U/瓶，批號201407072）2 U溶于100 mL生理鹽水靜脈滴注，患者無不適。5月9日轉(zhuǎn)回外科繼續(xù)給予同批次尖吻腹蛇血凝酶2 U溶于250 mL生理鹽水靜滴，輸注約5 min時患者突發(fā)煩躁、心慌、大汗淋漓，心電監(jiān)護顯示BP 132/75 mm Hg，HR 127次·min-1，SPO295%，R 20次·min-1?？紤]為藥物過敏反應(yīng)，立即停用該藥，給予地塞米松10 mg靜推，面罩給氧2 L·min-1，乳酸鈉林格注射液500 mL補液，約5 min后患者上述癥狀有所緩解。復(fù)查血氣分析、肝腎功能、心肌酶譜、降鈣素原等較前無明顯異常，血培養(yǎng)陰性。10 min后患者突發(fā)寒戰(zhàn)、呼吸困難，面罩給氧下SPO281%，BP 160/100 mm Hg，HR 145次·min-1，T 40.2 ℃，考慮患者藥物過敏反應(yīng)嚴重，轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護室，給予異丙嗪25 mg肌注，雙氯芬酸鈉栓退熱，冰袋于大動脈處冰敷，半小時后患者寒戰(zhàn)及呼吸困難逐漸緩解，心電監(jiān)護儀顯示：BP 136/88 mm Hg，HR 106次·min-1，SPO298%，R 15次·min-1，聽診雙肺未聞及明顯干濕啰音，2 h后患者體溫逐漸恢復(fù)至正常，次日轉(zhuǎn)回外科繼續(xù)原治療，未再使用尖吻腹蛇血凝酶，未再出現(xiàn)上述不適。

2 討論

尖吻腹蛇血凝酶是我國自主研發(fā)的國家Ⅰ類新藥，它是一種從尖吻蝮蛇毒液中提取分離出的蛇毒類凝血酶，具有類凝血酶樣作用，通過水解纖維蛋白原α亞基形成纖維蛋白（αβγ）2而發(fā)揮止血作用。由于其止血靶點明確，不含凝血酶原激活物，不激活凝血ⅩⅢ因子，不會導(dǎo)致血管內(nèi)彌散性凝血，也不激活Ⅹ因子，避免了凝血瀑布的激發(fā)放大造成的血栓形成，是迄今為止我國上市產(chǎn)品中唯一完成全部氨基酸測序的單一組分的蛇毒血凝酶類藥物[1]，廣泛用于外科手術(shù)創(chuàng)面滲血的止血[2-5]。尖吻腹蛇血凝酶自2009年3月在國內(nèi)上市以來，不良反應(yīng)的文獻報道逐漸增多，臨床表現(xiàn)主要為胸悶氣促、呼吸困難、頭暈、皮疹、大汗淋漓、血壓劇降、心跳停止、惡心、嘔吐等，鮮有高熱報道。其中12例發(fā)生嚴重不良反應(yīng)，主要為過敏性休克，且90%發(fā)生于用藥后10 min內(nèi)，截至目前未檢索到死亡和嚴重并發(fā)癥的報道[6-19]。

2.1 關(guān)聯(lián)性評價

本例患者煩躁、心慌、大汗淋漓發(fā)生于用藥過程中，停藥且給予糖皮質(zhì)激素對癥處理，10 min后患者出現(xiàn)高熱、寒戰(zhàn)、呼吸困難，時間上有明確的關(guān)聯(lián)性?；颊甙l(fā)生不適前合并使用保肝藥物、抗菌藥物，發(fā)生上述不適后仍繼續(xù)使用，可排除其它藥物的干擾。寒戰(zhàn)發(fā)生前后患者各項檢查無明顯變化，可排除疾病本身變化的原因。停用懷疑藥品后，給予積極的抗過敏治療，患者不適癥狀較快得以緩解，根據(jù)國際通用不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價Naranjo評分標準（不可能：≤0分；可能：1 ～ 4分；極有可能：5 ～ 8分；確定：≥9分），尖吻腹蛇血凝酶為6分，評價為極有可能相關(guān)，按照原衛(wèi)生部評價法關(guān)聯(lián)性評價判定結(jié)果為很可能。

2.2 發(fā)生機制

該藥是一種動物來源的蛋白酶類止血藥，屬于異種蛋白，進入體內(nèi)可作為變應(yīng)原產(chǎn)生過敏反應(yīng)，且本品輔料含有右旋糖酐20，右旋糖酐20本身具有完全的抗原性，首次使用亦可發(fā)生過敏反應(yīng)。本例患者首次使用該藥無不適，可排除輔料及藥物本身導(dǎo)致的過敏反應(yīng)。第2次使用該藥時溶媒由100 mL增加至250 mL，考慮尖吻蝮蛇血凝酶為蛋白類物質(zhì)，在不同pH值的溶液中可能存在穩(wěn)定性改變的問題。該藥溶解于250 mL液體，給藥時間延長，穩(wěn)定性下降可能導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生。因此推測該藥穩(wěn)定性可能與溶媒用量有關(guān)，也是導(dǎo)致此次不良反應(yīng)發(fā)生的關(guān)鍵因素。

2.3 臨床用藥注意事項

2.3.1 嚴格把握適應(yīng)證 該患者行脾切除+賁門周圍血管離斷+脾腎靜脈分流術(shù)，說明書規(guī)定的適應(yīng)證為輔助用于外科手術(shù)淺表面創(chuàng)面滲血的止血，兩項隨機、盲法、平行對照的多中心研究提示[2-3]，胸部及腹部手術(shù)前靜脈推注該藥可明顯縮短切口止血時間，并減少手術(shù)切口單面積出血量，并強調(diào)該藥僅對傷口毛細血管出血、滲血有作用。另有少量文獻推薦尖吻蝮蛇血凝酶在其他方面的應(yīng)用，例如靜脈推注治療上消化道出血[20]、超聲霧化吸入治療咯血[21]、靜脈推注治療高原地區(qū)老年人鼻出血[22]，但上述臨床研究樣本數(shù)均較少，安全有效性尚有待驗證。該藥為異種蛋白存在致敏風(fēng)險，臨床使用需嚴格按照適應(yīng)證用藥。

2.3.2 嚴格按照說明書用法用量使用 該藥Ⅰ期臨床耐受性研究[23]、藥代動力學(xué)研究[24]及臨床研究[2,3,20,22]均采取注射用水溶解，緩慢靜脈注射的給藥方法，在該給藥方法下健康受試者和患者的安全性及耐受性均較好。僅有1篇文獻認為手術(shù)后應(yīng)用尖吻蝮蛇血凝酶止血有較高的安全性[25]，但該研究僅納入30例患者，故關(guān)于尖吻蝮蛇血凝酶的更為合理有益的給藥方式，尚需進一步研究。另有1篇文獻[26]觀察180例患者靜脈推注該藥用于預(yù)防泌尿外科手術(shù)出血，有較好的止血作用和安全性，且強調(diào)該藥療效不隨藥物劑量增加而增加，一般使用2 U即能達到良好的效果。該藥品說明書給藥方法為術(shù)前15 ～ 20 min單次靜脈注射給藥。該患者術(shù)后先后兩次使用該藥，本品為蛋白類藥物，沒有進行過重復(fù)給藥的安全有效性研究，本例患者存在給藥時機和給藥頻次不適宜的問題。

綜上，尖吻腹蛇血凝酶臨床使用過程中存在過敏風(fēng)險，但說明書不良反應(yīng)項下描述相對簡單，建議臨床在使用該藥過程中，應(yīng)注意以下幾點，政府監(jiān)督部門也應(yīng)加大對該藥的安全性的監(jiān)測：①用藥前仔細詢問患者的過敏史、用藥史及用藥反應(yīng)，過敏體質(zhì)患者慎用；②本品為蛋白類藥物，沒有進行過重復(fù)給藥的安全有效性研究；③應(yīng)遵循藥品說明書規(guī)范用藥，每次2 U，用2 mL注射用水溶解，靜脈注射；④加強用藥監(jiān)測，用藥過程中及用藥后10 min內(nèi)應(yīng)重點監(jiān)測。