外泌體與心血管疾病研究進(jìn)展

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(1.中南大學(xué)湘雅藥學(xué)院藥理學(xué)系，湖南 長(zhǎng)沙 410078；2.心血管研究湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室)

外泌體(exosomes)是細(xì)胞外囊泡(extracellular vesicles，EVs)的一種，包含多種蛋白質(zhì)、脂質(zhì)及核酸，介導(dǎo)細(xì)胞間的物質(zhì)傳遞與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而調(diào)控機(jī)體正?；虿±頎顟B(tài)。人體內(nèi)多種細(xì)胞均可分泌外泌體，外泌體可參與機(jī)體血液凝固、炎癥、細(xì)胞遷移與分化、腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移等過(guò)程。外泌體與高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、肺動(dòng)脈高壓、心肌梗死、心肌肥大等心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。因此，外泌體具有廣泛的臨床應(yīng)用潛能。本文主要就外泌體在心血管疾病中的作用及機(jī)制進(jìn)行綜述，為診斷和治療心血管疾病提供新思路。

1 外泌體的構(gòu)成

EVs是一種膜性囊泡，從細(xì)菌到植物和人類，均具備分泌EVs的能力。最初認(rèn)為，EVs是用于清除細(xì)胞內(nèi)的非必需化合物，但現(xiàn)在認(rèn)為EVs最主要的作用是促進(jìn)細(xì)胞間物質(zhì)交換。根據(jù)囊泡的粒徑大小及在體內(nèi)的形成方式，EVs可分為外泌體、微顆粒(microvesicles)及凋亡小體[1]。外泌體是直徑為30-120nm的雙層膜性囊泡，廣泛存在于血液、尿液、唾液、乳汁、羊膜液、腦脊液、汗液中。外泌體內(nèi)容物非常豐富，包括蛋白質(zhì)、脂質(zhì)及核酸，具有細(xì)胞特異性且通常受供體細(xì)胞生理病理?xiàng)l件的影響。

常見(jiàn)的外泌體蛋白質(zhì)包括鳥(niǎo)苷酸三磷酸酶家族的Rab蛋白、膜聯(lián)蛋白、四分子交聯(lián)體蛋白、熱休克蛋白、膜轉(zhuǎn)運(yùn)融合蛋白、整合蛋白、細(xì)胞特異性蛋白、代謝酶、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子、核糖體蛋白、粘附分子、細(xì)胞骨架蛋白、泛素等。其中，熱休克蛋白、膜聯(lián)蛋白、Rab蛋白可參與細(xì)胞內(nèi)外泌體的裝載與細(xì)胞間外泌體的轉(zhuǎn)運(yùn)；四分子交聯(lián)體蛋白可介導(dǎo)細(xì)胞遷移、融合、粘附與信號(hào)傳導(dǎo)[2]；整合蛋白可促進(jìn)外泌體與靶細(xì)胞粘附；MHC-Ⅱ可促進(jìn)多泡核內(nèi)體(multivesicular endosomes，MVEs)和管腔小體的生成[1]。

外泌體中的脂質(zhì)成分還未被完全闡明，目前發(fā)現(xiàn)鞘磷脂、卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂、磷脂酰肌醇可參與外泌體脂質(zhì)雙分子層的構(gòu)成，而鞘磷脂、單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂還與外泌體脂質(zhì)雙分子層的剛性相關(guān)[3]；外泌體中還存在一些脂質(zhì)成分如膽固醇、神經(jīng)酰胺、甘油磷脂等[3]。以上脂質(zhì)成分均有利于維持外泌體脂質(zhì)雙分子層的穩(wěn)定性。

外泌體中存在多種類型的RNA分子如信使RNA(mRNA)、微小RNA(miRNA)、長(zhǎng)鏈非編碼RNA(lncRNA)和環(huán)狀RNA(circRNA)等。外泌體可攜帶某些功能性RNA分子作用于靶細(xì)胞，而這些RNA分子通常具有細(xì)胞或組織特異性，但也有一些RNA分子如miR-206在所有外泌體中普遍存在，這可能是因?yàn)槠鋮⑴c了MVEs形成[4]；有研究表明腫瘤細(xì)胞分泌微顆粒中包含c-Myc的單鏈DNA、基因組DNA及cDNA，而外泌體中是否存在DNA分子還有待研究[5]。

2 外泌體的形成與分泌

1980年，科學(xué)家首先在網(wǎng)織紅細(xì)胞向成熟紅細(xì)胞轉(zhuǎn)變過(guò)程中發(fā)現(xiàn)了外泌體。細(xì)胞膜通過(guò)內(nèi)陷形成早期核內(nèi)體，早期核內(nèi)體與高爾基體復(fù)合物相互作用形成管腔小體(intraluminal vesicles, ILVs)，特異性內(nèi)容物經(jīng)轉(zhuǎn)載進(jìn)入ILVs并最終形成MVEs。MVEs可在溶酶體內(nèi)降解，也可在Rab蛋白(Rab11、27、35)作用下，與細(xì)胞膜融合并釋放到細(xì)胞外。

外泌體形成機(jī)制可分為轉(zhuǎn)運(yùn)必需內(nèi)體分選復(fù)合物(endosomal sorting complex required for transport, ESCRT)依賴型和ESCRT非依賴型。在ESCRT依賴型機(jī)制中，ESCRT可參與ILVs和MVEs的形成。ESCRT失活會(huì)影響外泌體釋放效率和內(nèi)容物組成。但敲除ESCRT后，細(xì)胞仍可分泌外泌體，說(shuō)明外泌體形成也存在ESCRT非依賴型機(jī)制。在ESCRT非依賴型機(jī)制中，鞘磷脂在Ⅱ型鞘磷脂酶的作用下生產(chǎn)神經(jīng)酰胺，神經(jīng)酰胺會(huì)促進(jìn)囊泡膜子域產(chǎn)生；神經(jīng)酰胺也可以被代謝為鞘氨醇-1磷酸鹽，從而活化Gi蛋白耦聯(lián)鞘氨醇-1磷酸鹽受體，此受體是內(nèi)容物篩選進(jìn)入ILVs的必需物質(zhì)；四分子交聯(lián)體蛋白家族可參與ESCRT非依賴型的胞內(nèi)分選進(jìn)程。攜帶特異性內(nèi)容物的外泌體通過(guò)與細(xì)胞膜融合釋放到細(xì)胞外，再通過(guò)直接與靶細(xì)胞膜融合或被靶細(xì)胞內(nèi)化，從而將外泌體內(nèi)容物釋放至靶細(xì)胞發(fā)揮作用。外泌體也可通過(guò)“受體-配體”機(jī)制影響靶細(xì)胞功能[6]。

3 外泌體與心血管疾病

心血管系統(tǒng)是外泌體進(jìn)行細(xì)胞間傳遞的重要場(chǎng)所，外泌體可作用于鄰近或遠(yuǎn)距離靶細(xì)胞并介導(dǎo)細(xì)胞間信號(hào)傳遞，該過(guò)程依賴于外泌體內(nèi)容物對(duì)靶細(xì)胞的作用。

3.1高血壓高血壓是一種常見(jiàn)多發(fā)病，也是心腦血管病的最主要危險(xiǎn)因素。但迄今為止，高血壓的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。近幾年的研究表明，外泌體也參與高血壓病的發(fā)生發(fā)展。

用低滲或血管緊張素Ⅱ刺激HEK293T細(xì)胞，可上調(diào)外泌體中Ⅰ型血管緊張素Ⅱ受體(angiotensinⅡ type Ⅰ receptor, AT1R)的表達(dá)；主動(dòng)脈狹窄大鼠模型血漿外泌體中AT1R表達(dá)也上調(diào)；將上述兩種外泌體作用于AT1R敲除小鼠，可使其系統(tǒng)血壓增加30%[7]。高血壓大鼠血漿外泌體可上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞中細(xì)胞粘附分子與纖溶酶原激活物抑制劑-1表達(dá)，從而誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生炎癥反應(yīng)[8]。高血壓條件下巨噬細(xì)胞源性的外泌體也可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生炎癥反應(yīng)[8]。糖尿病腎病患者尿液外泌體中上皮鈉通道表達(dá)升高，被激活的上皮鈉通道可進(jìn)一步導(dǎo)致尿鈉增加，從而促進(jìn)血壓升高[9]。在他克莫司誘導(dǎo)的高血壓患者尿液外泌體中，Na+-Cl-協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體與磷酸化Na+-Cl-協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體水平顯著升高，兩者表達(dá)水平與血壓升高呈正相關(guān)[10]。

3.2動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是一種慢性炎癥反應(yīng)，是多種遺傳基因和環(huán)境危險(xiǎn)分子相互作用的結(jié)果。外泌體可通過(guò)參與內(nèi)皮功能紊亂、血管重構(gòu)及炎癥進(jìn)程，從而影響AS。

成熟樹(shù)突細(xì)胞源性外泌體膜上的腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)可激活NF-κB通路，從而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞炎癥與ApoE-/-大鼠AS發(fā)生[11]。KLF-5可促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移，從而介導(dǎo)血管重構(gòu)并促進(jìn)AS斑塊形成。在KLF-5過(guò)表達(dá)的人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞分泌外泌體中，miR-155表達(dá)顯著上調(diào)，富含miR-155的外泌體可由人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞轉(zhuǎn)移至內(nèi)皮細(xì)胞，從而破壞內(nèi)皮屏障并增加內(nèi)皮通透性，從而促進(jìn)AS進(jìn)程。此過(guò)程與miR-155抑制內(nèi)皮細(xì)胞中VE-cadherin、β-連環(huán)蛋白、claudin-1的表達(dá)相關(guān)[12]。半乳糖凝集素3(galectin-3，Gal-3)通過(guò)調(diào)控炎癥、增殖、凋亡及巨噬細(xì)胞趨藥性而參與AS進(jìn)程。氧化應(yīng)激條件下巨噬細(xì)胞可分泌富含Gal-3的外泌體，此外泌體促進(jìn)單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變；AS患者血清外泌體中也富含Gal-3，此外泌體可促進(jìn)AS斑塊破裂，且外泌體中Gal-3濃度與AS患者的預(yù)后呈正相關(guān)[13]。

3.3肺動(dòng)脈高壓肺動(dòng)脈高壓(pulmonary hypertension, PH)是肺動(dòng)脈壓力超過(guò)一定界值的血流動(dòng)力學(xué)異常狀態(tài)，可導(dǎo)致右心負(fù)荷增大、右心功能不全及肺血管重構(gòu)。PH的發(fā)病機(jī)制包括肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞(pulmonary artery endothelial cells，PAECs)功能紊亂、肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞(pulmonary artery smooth muscle cell SMCs，PASMCs)增殖與凋亡失衡、代謝轉(zhuǎn)變(Warburg效應(yīng))、肺血管細(xì)胞表型轉(zhuǎn)變及炎癥等。

間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells，MSCs)移植可抑制肺組織炎癥、肺血管重構(gòu)及右心室衰竭，該過(guò)程與MSC源性外泌體相關(guān)[14]。在低氧誘導(dǎo)的小鼠PH模型中，MSC源性外泌體可削弱炎癥、右心室肥大和肺血管重構(gòu)進(jìn)程，從而抑制低氧PH。這可能是因?yàn)镸SC源性外泌體可抑制低氧條件下信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3的活性，而信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3活化與PAECs、PASMCs的過(guò)增殖與凋亡抵抗相關(guān)；同時(shí)，MSC源性外泌體可下調(diào)小鼠血漿中具有促增殖作用的miR-17表達(dá)、并上調(diào)具有抗增殖作用的miR-204表達(dá)[14]。在野百合堿誘導(dǎo)小鼠PH模型中，血漿或肺組織中提取的外泌體可促進(jìn)健康小鼠表現(xiàn)出右心肥大和血管重構(gòu)，這可能與外泌體中miR-19b、miR-20a、 miR-20b、miR-145、miR-21表達(dá)上調(diào)相關(guān)；而MSC源性外泌體可逆轉(zhuǎn)野百合堿誘導(dǎo)小鼠PH模型中的右心肥大與血管重構(gòu)，這可能與MSC源性外泌體中miR-34a、miR-122、 miR-124、miR-127表達(dá)上調(diào)相關(guān)[15]。外泌體作為細(xì)胞間的交流媒介，可促進(jìn)細(xì)胞間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。PASMCs 分泌外泌體中富含miR-143，miR-143可通過(guò)外泌體從PASMCs轉(zhuǎn)移至PAECs，并促進(jìn)PAECs的遷移和血管新生，從而影響PH進(jìn)程[16]。在脂多糖處理的PAECs中，外泌體釋放量增加；用脂多糖處理的PAECs與PASMCs共培養(yǎng)，可誘導(dǎo)PASMCs增殖并抑制凋亡，外泌體釋放抑制劑GW4869可消除此現(xiàn)象[17]。

3.4心臟疾病

3.4.1 心肌肥大 心肌肥大與細(xì)胞內(nèi)多種信號(hào)通路及功能分子的活化相關(guān)，其確切的發(fā)病機(jī)制還未完全闡明。研究表明，外泌體中多種miRNAs與心肌肥大相關(guān)。

心肌成纖維細(xì)胞源性外泌體可活化MAPK、ERK、p38、Akt信號(hào)，從而促進(jìn)心肌細(xì)胞中腎素-血管緊張素系統(tǒng)活化并促進(jìn)血管緊張素Ⅱ的合成與分泌，并最終誘導(dǎo)心肌肥大[18]。另外，miR-21-3p在心肌成纖維細(xì)胞源性外泌體中高表達(dá)， miR-21-3p可通過(guò)抑制心肌細(xì)胞中SORBS2與PDLIM5的表達(dá)而促進(jìn)心肌肥大[19]。在心肌祖細(xì)胞源性外泌體中miR-21表達(dá)升高，miR-21具有抗凋亡作用。程序性細(xì)胞死亡因子4是細(xì)胞凋亡的啟動(dòng)因子，同時(shí)也是miR-21的靶基因。研究表明，心肌祖細(xì)胞源性外泌體可作用于過(guò)氧化氫誘導(dǎo)的H9C2細(xì)胞中miR-21-程序性細(xì)胞死亡因子4通路，發(fā)揮抑制凋亡的作用，從而抑制心肌肥大[20]。急性心肌梗死患者血清外泌體中miR-1與miR-133a表達(dá)顯著上調(diào)，兩者通過(guò)分別靶向調(diào)控RasGAP與RhoA影響心肌肥大進(jìn)程[21]。富含miR-200a的脂肪細(xì)胞源性外泌體可活化心肌細(xì)胞中mTOP通路，從而誘導(dǎo)心肌肥大[22]。

3.4.2 心肌損傷 心肌損傷會(huì)誘導(dǎo)心肌細(xì)胞死亡并造成脈管系統(tǒng)紊亂。心肌損傷能觸發(fā)修復(fù)機(jī)制如心肌纖維化以維持心肌完整性。外泌體可參與心肌損傷進(jìn)程。

心肌梗死患者血清及尿液外泌體中多種miRNA表達(dá)顯著上調(diào)如miR-208、miR-499、miR-194及miR-34a，其中miR-194、miR-34a與心肌梗死患者并發(fā)右心衰顯著相關(guān)[23]。低氧心肌細(xì)胞源性外泌體因富含TNF-α而具有促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡的作用[24]。在糖尿病小鼠心肌細(xì)胞中特異性過(guò)表達(dá)熱休克蛋白HSP20，可促進(jìn)心肌細(xì)胞外泌體的分泌并改變其內(nèi)容物，此外泌體可抑制糖尿病所誘導(dǎo)的心肌損傷與心肌重構(gòu)[25]。在心肌梗死小鼠模型中，巨噬細(xì)胞分泌外泌體中 miR-155表達(dá)上調(diào)，此外泌體可被轉(zhuǎn)移至成纖維細(xì)胞從而抑制成纖維細(xì)胞增殖并促進(jìn)炎癥反應(yīng)，使用miR-155抑制劑可逆轉(zhuǎn)上述效應(yīng)[26]。

4 外泌體在心血管疾病中的臨床應(yīng)用潛能

4.1干細(xì)胞源性外泌體的應(yīng)用

4.1.1 MSCs源性外泌體 MSCs是一種多能干細(xì)胞，可分化為多種細(xì)胞類型如心肌細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞等，從而在心血管疾病治療中發(fā)揮重要作用。研究表明，MSCs的培養(yǎng)上清對(duì)心臟有保護(hù)作用，說(shuō)明MSCs可通過(guò)向靶細(xì)胞分泌旁分泌因子發(fā)揮生物學(xué)作用。近年來(lái)，外泌體作為MSCs旁分泌的一種形式廣受關(guān)注。MSCs源性外泌體具有抗炎、抗血管重構(gòu)、抗心肌重構(gòu)、抗凋亡等生物活性。

MSCs源性外泌體富含miR-22，將此外泌體作用于急性心肌梗死大鼠模型可顯著縮小心肌梗死面積并抑制心肌纖維化進(jìn)程，這與miR-22下調(diào)甲基CpG結(jié)合蛋白相關(guān)[27]。另外，MSCs源性外泌體中的miR-221可抑制心肌細(xì)胞凋亡，這與miR-221抑制p53相關(guān)凋亡調(diào)控因子PUMA相關(guān)[28]。MSCs源性外泌體可削弱低氧誘導(dǎo)的右心室肥大與肺血管重構(gòu)。另有研究表明，在盲腸結(jié)扎穿刺誘導(dǎo)的敗血癥小鼠模型中，MSCs源性外泌體具有心肌保護(hù)作用且可抑制系統(tǒng)炎癥反應(yīng)。MSCs源性外泌體富含miR-223，抑制MSCs中miR-223表達(dá)后，此外泌體不再具有心肌保護(hù)作用，也喪失抑制炎癥反應(yīng)的能力[29]。

4.1.2 胚胎干細(xì)胞源性外泌體 胚胎干細(xì)胞(embryonic stem cells，ESCs)具有分化為機(jī)體所有細(xì)胞類型的能力。研究表明，ESCs源性外泌體通過(guò)促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖與血管新生來(lái)修復(fù)受損心肌，同時(shí)還具有抑制凋亡及纖維化等作用。

ESCs源性外泌體可增強(qiáng)心肌細(xì)胞活性，進(jìn)而恢復(fù)急性心肌梗死小鼠的心肌功能，這與ESCs源性外泌體中miR-294調(diào)控細(xì)胞周期、增強(qiáng)細(xì)胞活性、促進(jìn)細(xì)胞增殖與分化相關(guān)[30]。ESCs源性外泌體也富含血管生成因子如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2，兩者可通過(guò)促進(jìn)血管新生來(lái)抑制小鼠肢端缺血[31]。ESCs源性外泌體通過(guò)抑制炎癥因子如ROS、TNF-α的表達(dá)、增加內(nèi)皮血管連接蛋白VE-鈣粘蛋白的表達(dá)來(lái)抑制小鼠神經(jīng)血管缺血再灌損傷[32]。

4.1.3 心肌祖細(xì)胞源性外泌體 低氧條件下心肌祖細(xì)胞源性外泌體中有11種miRNAs表達(dá)上調(diào)，這些外泌體具有改善心功能并抑制纖維化的作用[33]。心肌祖細(xì)胞源性外泌體富含miRNA-133，miRNA-133可作用于心肌細(xì)胞從而抑制其肥大與凋亡[34]。在急性缺血再灌注小鼠模型中，心肌祖細(xì)胞源性外泌體可抑制心肌細(xì)胞凋亡，可能與外泌體中miRNA-451表達(dá)上調(diào)有關(guān)[35]。在阿霉素誘導(dǎo)的擴(kuò)張型心肌病小鼠模型中，心肌祖細(xì)胞源性外泌體也可顯著抑制小鼠心肌凋亡與心肌纖維化，從而改善心功能。

4.1.4 其它來(lái)源外泌體 一些其它細(xì)胞來(lái)源的外泌體也可對(duì)心血管系統(tǒng)發(fā)揮作用。造血干細(xì)胞源性外泌體中含有抗凋亡與促血管生成因子的mRNA，這些mRNA可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖并抑制凋亡、增強(qiáng)細(xì)胞活性并促進(jìn)管腔形成[36]。內(nèi)皮祖細(xì)胞源性外泌體富含miR-126與miR-296，兩者可促進(jìn)血管新生抑制凋亡，此外泌體具有抑制缺血再灌注大鼠急性腎損傷作用；人體心包液來(lái)源的外泌體中富含許多心血管來(lái)源的miRNAs如let-7b-5p、miR-23a-3p等，將此外泌體作用于內(nèi)皮細(xì)胞，可提高內(nèi)皮細(xì)胞血管生成的能力。

4.2臨床診斷標(biāo)記物研究表明，心血管疾病患者血漿或尿液外泌體內(nèi)容物會(huì)發(fā)生變化，從而可用于臨床診斷，其中以miRNAs與蛋白質(zhì)的變化最為顯著。急性心機(jī)梗死誘發(fā)心衰患者的血漿外泌體中，p53響應(yīng)miRNAs如miRNA-192、miRNA-194、miRNA-34a表達(dá)顯著上調(diào)；冠狀動(dòng)脈綜合征患者血漿外泌體中，miR-133a表達(dá)顯著上調(diào)[37]；Ⅰ型糖尿病患者血漿外泌體中有7個(gè)miRNAs表達(dá)具顯著性差異，其中miR-16、miR-302d-3p、miR-378e、miR-570-3p、miR-574-5p、miR-579表達(dá)下調(diào)，miR-25-3p表達(dá)下調(diào)[38]。高血壓合并蛋白尿患者尿液外泌體中有48種蛋白質(zhì)表達(dá)變化，其中21種與高血壓顯著相關(guān)如抗凝血酶Ⅲ、過(guò)氧化物酶等[39]。低氧可促進(jìn)心肌細(xì)胞釋放外泌體，而此外泌體中TNF-α與熱休克蛋白HSP60表達(dá)上調(diào)。因此我們推測(cè)在低氧階段，急性心肌梗死患者的心肌細(xì)胞也會(huì)釋放富含TNF-α與HSP60的外泌體并進(jìn)入血液。上述差異性表達(dá)的miRNAs或蛋白質(zhì)均有可能成為臨床診斷標(biāo)記物而用于臨床診斷。

5 結(jié) 語(yǔ)

外泌體是參與細(xì)胞間通訊的一種機(jī)制，允許細(xì)胞間交換蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和遺傳物質(zhì)，參與了高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、肺動(dòng)脈高壓、心肌肥大、心肌梗死等心血管疾病的發(fā)生發(fā)展，提示外泌體可能成為臨床診療的新靶點(diǎn)。但外泌體及其內(nèi)容物在心血管領(lǐng)域的研究才剛剛起步，其準(zhǔn)確的靶向調(diào)控機(jī)制還有待闡明。外泌體內(nèi)容物龐大而復(fù)雜，其在機(jī)體內(nèi)的作用也是多種多樣。外泌體療法通過(guò)向靶細(xì)胞提供有益的RNAs或蛋白質(zhì)而促進(jìn)血管新生與細(xì)胞存活、改善機(jī)體微環(huán)境，并且還具有免疫排斥反應(yīng)低、便于儲(chǔ)存等優(yōu)點(diǎn)。但外泌體也能夠促進(jìn)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，如MSCs源性外泌體可通過(guò)活化ERK1/2通路來(lái)促進(jìn)胃癌細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，從而促進(jìn)胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)[40]。故外泌體的臨床治療是把雙刃劍，如何做到靶向定位、精準(zhǔn)調(diào)控，是亟待解決的問(wèn)題。

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