糖尿病腎病治療新進展

高蘇莉 芝敏

（新疆醫(yī)科大學新疆醫(yī)科大學第五附屬醫(yī)院腎病科 新疆 烏魯木齊 830000）

糖尿病腎病在糖尿病人群中的發(fā)生率約為20%～40%，且逐年呈上升趨勢。在美國，糖尿病腎病占終末期腎衰竭的首位，約為35%～38%。治療上除有效控制血糖、血壓、血脂、尿蛋白可延緩糖尿病腎病的進展外，目前還有一些關于糖尿病腎病新的研究及進展[2]，現(xiàn)就DKD的治療進展作一綜述。

1.DKD與血糖控制

持續(xù)高血糖可導致代謝異常，包括晚期糖基化終產(chǎn)物（AGEs）的沉積、多元醇通路的激活、蛋白激酶（PK）C激活及葡萄糖轉運蛋白（GLUT）的表達與轉位障礙，是目前已知的DKD的主要發(fā)病機制[1]。因此，良好的血糖控制對于預防DKD的發(fā)生、發(fā)展及心血管并發(fā)癥至關重要。血糖控制目標：空腹3.9～7.2mmol/L，非空腹≤10.0mmol/L，DKD患者糖化血紅蛋白（HbA1c）推薦＜7%。但進展期，有并發(fā)癥或預期壽命較短，有頻發(fā)低血糖傾向患者HbA1c可以＞7%，血糖控制目標可適當放寬。此外，DKD患者無論使用何種胰島素，都需要對劑量進行調(diào)整，推薦腎小球濾過率（GFR）在10～50mL/（min·1.73m2）時減少25%的用量，GFR＜10mL/（min·1.73m2）時減少 50% 的用量[2]。

臨床應根據(jù)GFR值并結合慢性腎臟病分期評估腎臟損害程度，合理選擇藥物和劑量。口服降糖藥物主要有：

1.1 雙胍類（BGs）

BGs類藥物主要為二甲雙胍，因其以原型隨尿排出，且二甲雙胍有導致乳酸性酸中毒的風險，故既往在慢性腎衰竭患者中不建議使用。而近年來，研究發(fā)現(xiàn)，在腎小球濾過率（GFR）≥60mL/（min·1.73m2）（CKD1、2期），可安全使用；GFR在（30～59）mL/（min·1.73m2）之間，二甲雙胍需減量使用，且根據(jù)腎功調(diào)整使用劑量；GFR＜30mL/（min·1.73m2）（CKD4和5期），二甲雙胍禁用[3]，但在維持性血液透析患者中是否能使用目前尚缺乏研究。

1.2 磺脲類（SUs）

磺脲類藥物均含有磺基和脲基，能夠提高機體對胰島素的敏感性，同時促進胰島素的分泌，發(fā)揮降糖作用。

1.3 格列奈類

格列奈類是一種類似磺脲類的促胰島素分泌劑，包括瑞格列奈和那格列奈，進餐前15min服用，有效控制餐后高血糖。

1.4 α-葡萄糖苷酶抑制劑（α-Glucosidase Inhibitors，α-GI）

該類藥物主要通過競爭性抑制位于小腸的各種α-葡萄糖苷酶，降低餐后血糖，主要經(jīng)消化道代謝，CKD3-5期可安全使用。

1.5 噻唑烷二酮類（TZDs）

TZDs為胰島素增敏劑，對胰島β細胞有一定保護作用，降糖作用穩(wěn)定持久，但需定期檢測患者心功能狀態(tài)。此外，研究顯示P38絲裂原活化蛋白激酶（P38MAPK），是糖尿病多種致病因素共同信號通路的交匯點，吡格列酮（PIO）可抑制腎小球系膜P38MAPK通路，降低TGF-β1表達，該作用可能與腎臟保護有關[4]。

1.6 胰高血糖素肽-1（GLP-1）受體激活劑

對早期DKD患者，GLP-l受體激動劑除可顯著降低血糖、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、收縮壓外，還可有效地降低患者uMA、延緩eGRF的下降速度，同時具有良好的安全性。

1.7 二肽酰酶4（DPP4）抑制劑

GLP-1在體內(nèi)可被DPP4迅速水解失活，故抑制DPP4可以提高GLP-1水平。該藥79%由腎臟排出，對腎功能不全者應減少用量。此外，相關研究顯示DPP4抑制劑能顯著改善早期糖尿病腎病的腎臟損害程度。

1.8 鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2（SGLT-2）抑制劑

SGLT-2抑制劑為一種新型糖尿病控制藥物，特異性抑制SGLT-2蛋白，促進尿葡萄糖排泄，減輕胰島素抵抗

2.DKD與血壓控制

在DKD早期，高血壓可導致腎臟灌注壓進一步升高，加重蛋白尿及腎臟微血管損傷，積極降壓可明顯減少DKD患者心、腦、腎事件的發(fā)生。其中降壓藥物的選擇有：

2.1 腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）抑制劑

在DKD的早期就有腎臟血流動力改變——腎小球高灌注、高濾過和高球內(nèi)壓狀態(tài)，而改善腎小球“三高”狀態(tài)，可以延緩和降低DKD的發(fā)生。

2.2 鈣通道拮抗劑（CCB）

CCB是治療DKD合并高血壓常用的藥物，降壓效果良好，且不良反應少。

3.DKD與脂質(zhì)代謝紊亂

糖尿病患者，尤其是2型糖尿病患者常伴有脂代謝異常，而脂代謝紊亂又能加重糖代謝紊亂并參與DKD的發(fā)展，故高血脂除引起動脈硬化外，還能直接損傷腎臟，已成為糖尿病腎病的獨立危險因素，此外，降低血脂還可以降低尿蛋白水平，緩解患者的病情。臨床上常用的降脂藥有他汀類、貝特類。新的美國內(nèi)科年鑒發(fā)布了CKD（包括糖尿病腎臟疾?。┭芾碇改?，指出對未行透析治療及腎移植的18～49歲的DM合并CKD的患者均應該接受他汀藥物治療。近年來的研究也表明，他汀類藥物在調(diào)脂作用的同時，還對腎臟起一定的保護作用，且該作用不完全依賴其降脂，而與抑制各種炎性因子、生長因子的表達等方面有關。

4.DKD與蛋白尿的控制

蛋白尿的主要發(fā)病機制之一是高血糖可使腎小球基底膜（GBM）上帶有負電荷的血管壁糖胺聚糖（GAG）丟失，誘導GBM的改變，使其選擇性通透功能喪失，從而引起尿蛋白增多。雖然目前對DKD的腎保護治療包括恢復正常的血糖和血壓，但人們一致認為有必要將白蛋白尿降到盡量低的水平?，F(xiàn)應用于臨床上降低尿蛋白的藥物主要有：血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ABR），血管緊張素轉酶抑制劑（ACEI），PPAR- 激動劑，他汀類藥物，免疫抑制劑、維生素D受體激動劑，前列腺E1（PGE1），α硫酸及舒洛地特等，而糖胺聚糖-舒洛地特（偉素）的作用近年來逐漸被人們所重視。研究表明，舒洛地特能夠增強ACEI/ARB的降低尿蛋白的效果，同時還能延緩DKD進展為ESRD的過程。

5.DKD與炎癥

近年來，越來越多的證據(jù)顯示炎性反應在DKD中的潛在機制，因此抗炎策略給DKD的治療可能帶來巨大的前景。目前臨床使用的一些藥物如血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、醛固酮抑制劑、噻唑烷二酮類藥物等，可部分通過抑制核因子-KB發(fā)揮抗炎作用。

6.DKD與氧化應激

長期高血糖誘導的氧化應激及炎癥反應貫穿了DKD發(fā)生發(fā)展的始終，氧化應激途徑可能與其他途徑相互作用，其可能激活其他發(fā)病途徑，也可能直接引起損傷作用，而其他途徑也可能經(jīng)由氧化應激造成腎損傷。故抑制氧化應激可能成為單獨或協(xié)同預防和治療DKD的重要方向，而針對氧化應激治療的相關藥物包括：NOX抑制劑，AGEs及其受體系統(tǒng)抑制劑，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑等[5]。

7.其他

DKD患者除藥物治療外還應注意飲食治療。美國糖尿病協(xié)會（ADA）建議：DKD患者早期即應限制蛋白質(zhì)攝入量為（0.8～1.0g）·（kg·d）-1，有大量蛋白尿或腎功能不全患者蛋白攝入量為0.6·（kg·d）-1并以優(yōu)質(zhì)動物蛋白為主，同時注意補充充足熱量[6]。但低蛋白飲食飽受爭議的不良反應是“蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良”綜合征，所以實際臨床應用中，患者熱量攝入充足，可適量補充（0.1～0.2）g·（kg·d）-1的必須氨基酸、酮酸以防止營養(yǎng)不良的發(fā)生。此外，還可以建議患者服用白色肉類如雞肉、魚肉等替代食物中的紅色肉類，不僅可以達到低蛋白飲食的效果，還可以提高患者低蛋白飲食的依從性[7-8]。

8.小結

糖尿病腎病的早期診斷、早期治療十分重要?？刂蒲恰⒀獕?、血脂及飲食控制雖可延緩糖尿病腎病的進展，但尚不能完全逆轉糖尿病腎病。伴隨著糖尿病腎病發(fā)病機制的深入研究，各種新的治療方法不斷出現(xiàn)，如：晚期糖基化終產(chǎn)物的抑制和裂解、氨基葡聚糖、抗纖維化藥物、抗炎藥物、蛋白酶體抑制劑的使用均取得了一定的療效，但治療效果仍不理想。所以，仍然需要繼續(xù)尋找一種預防、延緩甚至逆轉糖尿病腎病的治療方法。

[1]余翠,熊錢穎,王李卓,等.糖尿病腎病的發(fā)病機制及治療進展[J].醫(yī)學綜述,2015,21(21):3944-3947.

[2]韓雅純,孫林.糖尿病腎病治療的循證醫(yī)學新進展[J].中華腎病研究電子雜志,2015,4(5):29-34.

[3]ADA．Standards of Medical Care in Diabetesd 2016．DiabetesCare，2016，39：SI-108．

[4]汪姍，葉山東，吡格列酮對高糖培養(yǎng)大鼠腎小球系膜細胞p38絲裂原活化蛋白激酶和轉化生長因子β-1的影響[J].中國臨床保健雜志,2014.02.018.

[5]牛春波,李建華.糖尿病腎病發(fā)病機制及治療研究新進展[J].國際檢驗醫(yī)學雜志,2014,35(16):2204-2206.

[6]趙洪源.健康教育對糖尿病腎病患者治療依從性的效果研究[J].糖尿病新世界,2016,(14):142-143.

[7]朱敏.糖尿病腎病患者飲食行為影響因素調(diào)查分析[J].齊魯護理雜志,2015,21(15):76-78.

[8]鄒雨,王怡.糖尿病腎病的中西醫(yī)治療進展[J].國際泌尿系統(tǒng)雜志,2015,35(1):153-157.