高泌乳素血癥臨床診斷新進(jìn)展

王建紅 任 毅 尹建紅 楊 靜

1)山西省心血管病醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山西 太原 030024 2)山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，山西 太原 030001

泌乳素，又稱催乳素(PRL)，是一種由腺垂體泌乳細(xì)胞分泌的一種多肽激素。高PRL血癥是由持續(xù)的血漿PRL升高引起的一系列病理生理改變。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，人們逐漸認(rèn)識(shí)到生理性、藥理性和病理性等多種因素均可引起高PRL血癥，垂體PRL瘤是特別值得關(guān)注的病因，需要與其他原因鑒別。但由于采血不規(guī)范、檢驗(yàn)技術(shù)的局限以及臨床特征復(fù)雜多樣，易造成與實(shí)際病情不符的假象，為臨床正確決策帶來(lái)困難。高PRL血癥在多數(shù)科室并不少見(jiàn)，規(guī)范診治需要多學(xué)科的協(xié)作?；诖耍瑖?guó)內(nèi)來(lái)自多個(gè)學(xué)科的專家在高PRL血癥和垂體PRL瘤的診治上業(yè)已達(dá)成共識(shí)[1-5]。本文結(jié)合目前的共識(shí)、針對(duì)臨床中容易混淆的常見(jiàn)情況進(jìn)行綜述，以期進(jìn)一步提高廣大醫(yī)務(wù)工作者的認(rèn)識(shí)，減少誤診、漏診。

1 PRL檢測(cè)的注意事項(xiàng)

1.1采血要求嚴(yán)格PRL呈脈沖式分泌且具有晝夜節(jié)律，而且受應(yīng)激因素影響明顯，故測(cè)定基礎(chǔ)PRL的采血要求嚴(yán)格。《女性催乳素血癥診療共識(shí)(2016版)》要求：早晨空腹或進(jìn)食純碳水化合物早餐，于上午9～11時(shí)到達(dá)，先清醒靜坐0.5 h，然后取血，力求“一針見(jiàn)血”，盡量減少應(yīng)激[3]。如能排除樣本采集中的應(yīng)激因素外，單次測(cè)定PRL就有診斷價(jià)值[4]。

1.2警惕巨PRL血癥人體中PRL存在多種形式，大量存在的是單體形式的“小PRL”，少量為共價(jià)鍵結(jié)合的二聚體，稱為 “大PRL”；還有PRL單體與自身抗體形成的高分子量“PRL-IgG免疫復(fù)合物”，稱為巨PRL，由于其分子量大，不易被清除，造成PRL分泌特別多的假象[3，5]。

當(dāng)檢測(cè)PRL水平明顯增高而無(wú)典型的臨床癥狀時(shí)，應(yīng)排除巨PRL血癥可能，建議予以聚乙醇處理后復(fù)查血清PRL水平[6]。

1.3警惕鉤狀效應(yīng)在激素檢測(cè)時(shí)，當(dāng)標(biāo)本中待測(cè)抗原濃度相當(dāng)高時(shí)，過(guò)量抗原與抗體結(jié)合，所測(cè)得的結(jié)果將遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于實(shí)際含量，稱為鉤狀效應(yīng)(Hook Effect)。如果發(fā)現(xiàn)巨大的垂體腫瘤，同時(shí)伴有閉經(jīng)-溢乳的臨床表現(xiàn)，但是測(cè)定PRL正?；蛑皇禽p度升高，應(yīng)懷疑由于PRL水平太高而導(dǎo)致的鉤狀效應(yīng)，需要對(duì)血清樣本進(jìn)行連續(xù)性稀釋以鑒別[7]。

2 高PRL血癥和泌乳

乳腺泌乳是PRL和雌激素、孕激素等多種激素共同作用的結(jié)果。PRL在調(diào)節(jié)泌乳時(shí)起重要作用，但同時(shí)對(duì)下丘腦起負(fù)反饋?zhàn)饔?，?huì)影響性激素的分泌，從而影響泌乳。故PRL的水平和泌乳現(xiàn)象并不總保持一致。

2.1生理狀態(tài)的泌乳垂體PRL細(xì)胞對(duì)雌激素高度敏感，雌激素是促進(jìn)PRL釋放的因子。妊娠期雌激素刺激垂體釋放出的PRL水平很高，但同時(shí)孕激素升高抑制泌乳，故妊娠期并不表現(xiàn)泌乳，分娩后孕激素迅速下降出現(xiàn)泌乳。產(chǎn)后PRL水平的維持，需要乳頭的刺激，當(dāng)乳頭被吸吮時(shí)可促進(jìn)PRL快速釋放(吸吮反射)，如果哺乳，產(chǎn)后4～6周內(nèi)哺乳婦女基礎(chǔ)PRL水平保持持續(xù)升高。如果堅(jiān)持嚴(yán)格的母乳喂養(yǎng)，基礎(chǔ)PRL水平會(huì)持續(xù)升高，并可發(fā)生產(chǎn)后閉經(jīng)[3]。對(duì)健康的婦女，非哺乳狀態(tài)下刺激乳房也可以導(dǎo)致PRL水平上升。

2.2泌乳是高PRL血癥的重要表現(xiàn)由于慢性PRL不適當(dāng)增高，可抑制下丘腦-垂體-性腺軸功能，導(dǎo)致性激素分泌減少和泌乳現(xiàn)象。女性患者閉經(jīng)-泌乳綜合征是其典型表現(xiàn)。在單純性閉經(jīng)患者中，約15%存在高PRL血癥。在閉經(jīng)和泌乳同時(shí)出現(xiàn)的患者中，70%存在高PRL血癥[2]。男性患者也可出現(xiàn)乳房發(fā)育，女性化乳房，泌乳，但少見(jiàn)，主要表現(xiàn)為睪酮水平下降，生精能力下降。肝硬化患者由于雌激素及PRL在肝臟的滅活障礙，可出現(xiàn)乳房發(fā)育，甚至泌乳[8-9]。

2.3特別高的PRL血癥反而不泌乳中等高的PRL水平泌乳現(xiàn)象較多見(jiàn)，但特別高水平的PRL反而泌乳不明顯。原因是特別高的PRL往往瘤體巨大，伴有明顯的腺垂體功能減退，導(dǎo)致包括雌激素在內(nèi)的多種激素分泌不足[7]。另外高PRL水平對(duì)性軸有直接抑制作用，當(dāng)性軸完全被抑制，雌激素則嚴(yán)重缺乏，即使PRL很高，泌乳反而不明顯[10]。

故對(duì)最初表現(xiàn)為閉經(jīng)-泌乳，而后泌乳現(xiàn)象自行消退僅有閉經(jīng)的就診患者，并不意味著改善，可能提示病情進(jìn)一步進(jìn)展。

3 藥物性高PRL血癥

很多常用藥物可引起PRL升高，稱為藥物性高PRL血癥，其機(jī)制多為抑制內(nèi)源性多巴胺的合成和(或)阻斷多巴胺的作用[11]。

3.1精神疾病用藥抗精神病藥物吩噻嗪類、丁酰苯類、硫雜蒽類和硫必利類均為中樞多巴胺受體阻斷劑；三環(huán)類抗抑郁藥或 5-羥色胺再攝取抑制劑，均可以增強(qiáng)中樞5-羥色胺的作用，而促進(jìn)PRL的分泌[12-14]。

3.2消化系統(tǒng)用藥胃腸動(dòng)力藥物甲氧氯普胺、多潘立酮、西沙必利等屬于硫必利類，主要用于阻斷胃腸道多巴胺受體，也作用于中樞多巴胺受體。H2 受體阻斷劑包括西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁，通過(guò)阻斷中樞H2受體而刺激PRL分泌。

3.3高血壓用藥利血平可以消耗兒茶酚胺，引起PRL升高。甲基多巴可以抑制多巴胺的合成。鈣離子拮抗劑，如維拉帕米亦引起PRL增高。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可以減少血管緊張素Ⅱ的合成，理論上應(yīng)該降低PRL的釋放，但有報(bào)道提示依那普利可以導(dǎo)致高PRL血癥[2，7]。

3.4雌激素類藥物雌激素類避孕藥可引起PRL升高，但更年期小劑量替代雌激素一般不會(huì)引起PRL水平增高[7]。在高PRL血癥的婦女中，應(yīng)用雌激素替代或避孕治療不再引起PRL水平的變化[7，10]。其中氯丙嗪和甲氧氯普胺的作用最強(qiáng)，25 mg的氯丙嗪可使正常人血清PRL水平增加5～7 倍[1，10]。甲氧氯普胺可使PRL水平升高15 倍以上[1，10]。懷疑藥物誘導(dǎo)的高PRL血癥患者，建議終止治療3 d或改用其他藥物。如果不能終止藥物治療(如精神科用藥)或高PRL血癥的發(fā)生時(shí)間與藥物治療時(shí)間不吻合，建議行垂體MRI[3]。

4 易誤診為PRL瘤的疾病

垂體瘤是引起高泌乳素的常見(jiàn)原因[15]，PRL瘤是最常見(jiàn)的垂體功能性腺瘤，約占全部垂體腺瘤的45%，是病理性高PRL血癥的最常見(jiàn)原因，女性多見(jiàn)[3]。而高PRL血癥是年輕女性常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，許多非PRL瘤的疾病均可以引起病理性高PRL血癥，在臨床實(shí)踐中容易誤診，需要鑒別。

4.1顱內(nèi)其他占位性病變生理狀態(tài)下PRL的分泌受下丘腦PIF(抑制因子)和PRF(釋放因子)的雙重調(diào)控，其中PIF占主導(dǎo)作用，即下丘腦對(duì)垂體PRL的分泌主要是抑制作用。故任何導(dǎo)致下丘腦-垂體聯(lián)系受損的疾病，均可導(dǎo)致對(duì)垂體PRL分泌的抑制作用減弱，出現(xiàn)高PRL血癥。下丘腦、垂體腫瘤及其他占位病變(如淋巴細(xì)胞性垂體炎)，甚至腦膜瘤、腦室囊腫，均可以出現(xiàn)PRL增高。特別注意的是，如鞍區(qū)占位，顱咽管瘤、Rathke囊腫、無(wú)功能垂體瘤，并PRL升高，極易被誤診為PRL瘤。這些情況下，一般PRL<200 μg/L。而真正的PRL瘤，多>200 μg/L，巨大PRL瘤甚至可達(dá)10 000 μg/L以上[7]。

4.2甲狀腺功能減退癥該類病患約半數(shù)可見(jiàn)輕度高PRL血癥，可能是甲狀腺激素低下，負(fù)反饋調(diào)節(jié)下丘腦TRH(屬于PRF)分泌增多。長(zhǎng)期甲減患者，TRH促進(jìn)PRL細(xì)胞增生，表現(xiàn)為PRL增高和垂體前葉增大，甚至表現(xiàn)為垂體腺瘤[16]，常被誤診為PRL瘤[17-19]。而該類患者在進(jìn)行甲狀腺激素替代治療后垂體增大的情況可完全改善，故要先治療甲減后再判斷有無(wú)PRL瘤[20]。

4.3空蝶鞍綜合征空蝶鞍是由于鞍隔缺損或垂體體積發(fā)生改變，導(dǎo)致蛛網(wǎng)膜下腔伸展至鞍內(nèi)，垂體體積縮小變扁，多數(shù)無(wú)意中發(fā)現(xiàn)。但部分患者可出現(xiàn)頭痛，內(nèi)分泌紊亂、視覺(jué)障礙等臨床癥狀，稱之為空蝶鞍綜合征。有時(shí)由于垂體柄受牽扯，可致腺垂體功能減退和PRL升高，易被誤診為垂體瘤[21]。也有報(bào)道空蝶鞍和被壓迫后不易被發(fā)現(xiàn)的PRL微腺瘤同時(shí)存在，為鑒別診斷進(jìn)一步增加了困難。

5 易忽視的高PRL血癥

5.1骨質(zhì)疏松患者長(zhǎng)期高PRL血癥可由于性腺功能減退導(dǎo)致進(jìn)行性的骨痛、骨密度減低、骨質(zhì)疏松[22]，有時(shí)可為首診癥狀。研究證實(shí)，多數(shù)高PRL血癥婦女，多巴胺激動(dòng)劑治療后可以恢復(fù)性腺功能障礙和增加骨密度[22]。故在骨量減少、骨質(zhì)疏松的診斷時(shí)，要注意除外高PRL血癥引起的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松[12]。

5.2視覺(jué)異?；颊逷RL瘤是最常見(jiàn)的垂體瘤[23]，垂體瘤常引起眼部癥狀[24]。垂體瘤最典型的視野改變是雙顳側(cè)偏盲，但由于壓迫部位不同，視野缺損可表現(xiàn)形式迥異，晚期可出現(xiàn)視神經(jīng)萎縮。多見(jiàn)于男性高PRL血癥患者，癥狀緩慢進(jìn)展，不易引起注意。直到腫瘤體積較大，壓迫視交叉引起視力視野障礙或頭痛時(shí)才就診。女性患者懷孕時(shí)垂體瘤增大亦引起視力異常[25]。

該類患者常首診于眼科[26-27]，易被誤診為視神經(jīng)炎、青光眼、缺血性視神經(jīng)病變、視神經(jīng)萎縮、眼肌麻痹綜合征等眼科疾病。尤其是伴視野缺損患者，常被誤診為球后視神經(jīng)炎，而且應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可暫時(shí)改善視功能，進(jìn)一步延誤診治。

6 總結(jié)

由于引起高PRL血癥的原因多，規(guī)范的診斷能夠最大限度的減少誤診、漏診。在發(fā)現(xiàn)PRL增高的患者，進(jìn)一步詳細(xì)了解其病史及用藥史，以及采血是否按要求嚴(yán)格執(zhí)行。如遇到臨床特征與實(shí)驗(yàn)結(jié)果不符的情況，需要進(jìn)一步明察秋毫，對(duì)巨PRL血癥、鉤狀效應(yīng)等特殊現(xiàn)象鑒別。高PRL血癥臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，對(duì)于PRl瘤的診斷注意除外其他病因，避免不必要的手術(shù)和術(shù)后后遺癥[19]。對(duì)于一些不易察覺(jué)的的垂體瘤早期診治能夠減少致殘率和病死率[28]。

[1] 中國(guó)垂體腺瘤協(xié)作組.中國(guó)垂體催乳素腺瘤診治共識(shí)(2014版)[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2014，94(31)：2 406-2 411.

[2] 《高催乳素血癥診療共識(shí)》編寫組.高催乳素血癥診療共識(shí)[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2009，44(9)：712-718.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌學(xué)組.女性高催乳素血癥診治共識(shí)[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2016，51(3)：161-168.

[4] MELMED S，CASANUEVA F F，HOFFMAN A R，et al.Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia：an Endocrine Society clinical practice guideline[J].J Clin Endocrinol Metab，2011，96(2)：273-288.

[5] KASUM M，PAVICIC-BALDANI D，STANIC P，et al.Importance of macroprolactinemia in hyperprolactinemia[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2014，183：28-32.

[6] 秦辛玲，石青峰，姚軍.巨泌乳素篩查在高泌乳素血癥診斷中的臨床意義[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2015，12(5)：672-673.

[7] 潘長(zhǎng)玉，金文勝.催乳素瘤及高催乳素血癥[M]//陳家倫.臨床內(nèi)分泌學(xué).上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2011：176-185.

[8] 杜阿帥，楊京，陸爽，等.男性肝硬化患者面部皮膚損害與血清性激素水平及肝功能的關(guān)系[J].中華肝臟病雜志，2013，21(5)：354-358.

[9] 李麗，李紅芳，易為，等.女性肝硬化患者性激素水平變化的初步探討[J].臨床肝膽病雜志，2017，33(1)：72-75.

[10] 毛季萍，皮銀珍.泌乳素瘤[M]//廖二元，莫朝暉.內(nèi)分泌學(xué).2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2010：491-500.

[11] CAPOZZI A，SCAMBIA G，PONTECORVI A，et al.Hyperprolactinemia：pathophysiology and therapeutic approach[J].Gynecol Endocrinol，2015，31(7)：506-510.

[12] AJMAL A，JOFFE H，NACHTIGALL L B.Psychotropic-induced hyperprolactinemia：a clinical review[J].Psychosoma-tics，2014，55(1)：29-36.

[13] 關(guān)潔萍，梁綺媚，傅展鴻.利培酮與奧氮平對(duì)精神分裂癥患者血清催乳素和血脂的影響[J].國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2017，38(14)：1 987-1 989.

[14] 孟美玲，李清偉，盛建華，等.阿立哌唑治療抗精神病藥物所致高催乳素血癥的研究進(jìn)展[J].精神醫(yī)學(xué)雜志，2015，28(3)：232-234.

[15] 劉俐伶，龐麗紅，植枝福.高催乳素血癥的病因分析及其對(duì)患者生殖功能的影響[J].廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，34(6)：847-850.

[16] 王興洲.原發(fā)性甲狀腺功能減退癥與垂體反應(yīng)性增生[J].醫(yī)學(xué)綜述，2011，17(5)：718-720.

[17] 劉曉霞，梁宗輝，李益明，等.原發(fā)性甲狀腺功能減退癥合并垂體增生32例臨床分析[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2010，26(8)：666-668.

[18] 王碩，謝陽(yáng)，李沖，等.原發(fā)性甲狀腺功能減退癥導(dǎo)致繼發(fā)性垂體增生31例臨床分析[J].中華內(nèi)科雜志，2011，50(9)：786-788.

[19] NEVES C P，MASSOLT E T，PEETERS R P，et al.Pituitary hyperplasia：an uncommon presentation of a common disease[J].Endocrinol Diabetes Metab Case Rep，2015，2015：150 056.

[20] 趙藝?yán)?，程敬亮，張敏鳴.原發(fā)性甲狀腺功能減退癥致垂體增生的診斷難點(diǎn)與誤診分析[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2009，89(10)：680-682.

[21] THWIN M，BROPHY B P.Hyperprolactinaemia and the empty sella[J].J Clin Neurosci，2012，19(4)：605-606.

[22] BOLANOWSKI M，HALUPCZOK J，JAWIARCZYK-PRZYBYLOWSKA A.Pituitary disorders and osteoporosis[J].Int J Endocrinol，2015，2015：206 853.

[23] ROMIJN J A.Hyperprolactinemia and prolactinoma[J].Handb Clin Neurol，2014，124：185-195.

[24] SEFI-YURDAKUL N.Visual findings as primary manifestations in patients with intracranial tumors[J].Int J Ophthalmol，2015，8(4)：800-803.

[25] YAMAGUCHI R，KOHGA H，TOSAKA M，et al.A Case of Optic Neuritis Concomitant with Pituitary Tumor During Pregnancy[J].World Neurosurg，2016，93：488.e1-488.e4.

[26] 孫建初，朱靖，傅東紅，等.垂體瘤誤漏診為眼病25例分析[J].中國(guó)誤診學(xué)雜志，2011，11(13)：3 161-3 162.

[27] CHEOUR M，MAZLOUT H，AGREBI S，et al.Compressive optic neuropathy secondary to a pituitary macroadenoma[J].J Fr Ophtalmol，2013，36(6)：e101-e104.

[28] MEHTA G U，LONSER R R.Management of hormo-nesecreting pituitary adenomas[J].Neuro Oncol，2017，19(6)：762-773.