齊拉西酮膠囊和舍曲林片治療精神分裂癥的研究進(jìn)展

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精神分裂癥是一種復(fù)雜的精神疾病，目前認(rèn)為其終生發(fā)病率為1%[1]，其發(fā)病率和死亡率均較高，給家庭與社會(huì)造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在全球非致命疾病負(fù)擔(dān)排名中位列第10位，2000年上升至第 7位[3]。精神分裂癥目前主要的治療手段是長(zhǎng)期大量應(yīng)用抗精神病藥物[4]，這在大多數(shù)精神分裂癥病人的治療中是有效的[5]，但是仍有相當(dāng)一部分精神分裂癥病人只有部分臨床癥狀得以改善[6-7]。而在精神分裂癥的治療中，陽(yáng)性癥狀通?？梢酝ㄟ^(guò)治療而緩解，陰性癥狀則更傾向于遷延為慢性，嚴(yán)重?fù)p害精神分裂癥病人的社會(huì)功能，降低其生活質(zhì)量[8]，是目前精神分裂癥治療領(lǐng)域面臨的主要難點(diǎn)之一[9]。為了解決這一難題，國(guó)內(nèi)外學(xué)者已經(jīng)使用了各種心理藥理學(xué)組合策略，包括使用抗精神病藥物聯(lián)合抗抑郁藥以治療精神分裂癥[10-11]。國(guó)外已有學(xué)者研究表明，抗抑郁藥對(duì)精神分裂癥陰性癥狀有效[12-14]。而在2003年美國(guó)《臨床精神病學(xué)雜志》發(fā)表的《專(zhuān)家共識(shí)指南》中指出，推薦抗精神病藥物聯(lián)用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)以治療精神分裂癥的陰性癥狀[15]。 Sepehry等[16]研究證實(shí)，向抗精神病藥物添加SSRIs藥物可以改善精神分裂癥病人的陰性癥狀。本研究綜述齊拉西酮膠囊和舍曲林片在精神分裂癥治療中的應(yīng)用。

1 齊拉西酮膠囊的藥理機(jī)制及對(duì)心電圖QTc間期的延長(zhǎng)作用

1.1 藥理機(jī)制 齊拉西酮膠囊屬苯異噬哇呱嗦類(lèi)衍生物，是目前臨床上常用的第二代抗精神病性藥物。齊拉西酮膠囊由于其與眾不同的受體作用特點(diǎn)從而起到不同的臨床作用，使其與同類(lèi)藥物相比具有更好的臨床治療效果[17-19]。齊拉西酮膠囊能強(qiáng)效阻斷D2受體、激動(dòng)5-羥色胺(5-HT)受體回吸收，因而能迅速控制激越癥狀；阻斷邊緣系統(tǒng)D2受體，提示能較好地能控制精神分裂癥陽(yáng)性癥狀；阻斷5-HT與D2受體的比值高，因此能較有效改善精神分裂癥的陰性癥狀；強(qiáng)效激動(dòng)5-HT1A受體，中效阻斷NE回收，進(jìn)而激動(dòng)α2受體、β2受體，故能有效改善認(rèn)知功能；強(qiáng)效激動(dòng)5-HT1A受體，可起到抗焦慮的作用；高度阻斷5-HT1D和5-HT2C受體，能有效改善抑郁癥狀；對(duì)腎上腺素α1受體、組胺H1受體、膽堿能M1受體僅有輕度親和性，提示較少引起直立性低血壓、嗜睡或泌乳素變化。此外，齊拉西酮膠囊對(duì)血脂、血糖代謝的影響較小，較少引起體重的增加，甚至有導(dǎo)致體重下降的作用[20-23]，從而減少因體重增加等副作用導(dǎo)致的病人依從性差的問(wèn)題，降低由此引發(fā)的代謝綜合征。

1.2 延長(zhǎng)心電圖QTc間期的作用 隨著齊拉西酮膠囊在臨床的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，其對(duì)QTc間期的影響也越來(lái)越受到人們的關(guān)注[24]。QTc間期是一個(gè)心率校正值，其延長(zhǎng)被認(rèn)為是一種藥物致心律失常潛能的標(biāo)志物，與尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速(torsades de pointes，TdP)的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[25]，且是目前決定發(fā)展為T(mén)dP和心臟死亡風(fēng)險(xiǎn)的唯一指標(biāo)[26]。有研究認(rèn)為，隨著QTc間期的延長(zhǎng)，TdP出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)可能呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)[27-28]。而TdP作為一種潛在的致命性心律失常，顯然對(duì)精神分裂癥病人的生命安全造成嚴(yán)重的威脅。有研究表明，某受試者在口服 3 240 mg(通常治療劑量的20倍)齊拉西酮膠囊后，并且在攝取后 4 h，6 h和 9 h獲得的心電圖顯示最大QTc間隔延長(zhǎng) 20.3 ms[29]。Harrigan等[30]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，予受試者服用齊拉西酮膠囊 160 mg/d，在觀察的第15天其QTc間期較基線(xiàn)時(shí)可平均延長(zhǎng) 15.9 ms。且齊拉西酮膠囊對(duì)QTc間期的延長(zhǎng)作用與齊拉西酮膠囊的使用劑量呈正相關(guān)，即隨著使用劑量的增加，對(duì)QTc間期延長(zhǎng)作用也隨之增加[31]。

2 SSRIs藥物在精神分裂癥中的應(yīng)用

盡管在最近幾十年里，將抗抑郁藥物應(yīng)用到精神分裂癥病人陰性癥狀的治療中已經(jīng)成為一項(xiàng)深入研究的主題，但關(guān)于其有效性的證據(jù)仍然存在爭(zhēng)議[32], 然而，在實(shí)際臨床工作中，抗抑郁藥往往被臨床醫(yī)生常規(guī)應(yīng)用在精神分裂癥的治療中[33-34]。

2.1 氟伏沙明 Chaichan等[35]將20例精神分裂癥受試者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組，其中實(shí)驗(yàn)組給予口服奧氮平15 mg/d聯(lián)用氟伏沙明 50 mg/d，對(duì)照組給予奧氮平 15 mg/d 聯(lián)用安慰劑，并進(jìn)行了為期6周的隨訪觀察，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示在第4周、第6周時(shí)實(shí)驗(yàn)組的簡(jiǎn)明精神病評(píng)定量表(BPRS)總分和BPRS一般精神病理學(xué)評(píng)分顯著低于對(duì)照組，而在各時(shí)點(diǎn)兩組間的BPRS陽(yáng)性、陰性評(píng)分及不良反應(yīng)均未發(fā)現(xiàn)顯著差異。Niitsu等[36]對(duì)48例精神分裂癥受試者進(jìn)行為期12周隨訪觀察研究，其中實(shí)驗(yàn)組給予抗精神病藥物(利培酮、奧氮平、喹硫平、哌羅匹隆)聯(lián)用氟伏沙明 150 mg/d治療，對(duì)照組僅給予抗精神病藥物，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示兩組治療效果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Javadi等[37]對(duì)68例精神分裂癥受試者研究顯示，給予實(shí)驗(yàn)組受試者常規(guī)抗精神病性藥物治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用氟伏沙明 100 mg/d，對(duì)照組受試者僅給予常規(guī)抗精神病性藥物治療，隨訪觀察10周后結(jié)果顯示，對(duì)照組Wechsler記憶量表評(píng)分及生活質(zhì)量量表分值明顯低于實(shí)驗(yàn)組(均P<0.05)，而兩組間的陽(yáng)性癥狀評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 西酞普蘭 Salokangas等[38]對(duì)90例研究開(kāi)始前3個(gè)月中具有穩(wěn)定的心理狀況和使用穩(wěn)定的抗精神病藥物治療的精神分裂癥受試者進(jìn)行了為期12周的隨訪觀察，其中實(shí)驗(yàn)組給予常規(guī)抗精神病性藥物治療[合氯丙嗪當(dāng)量(475±456)mg/d]聯(lián)用西酞普蘭 40 mg/d，安慰劑組給予在常規(guī)抗精神病性藥物治療[氯丙嗪當(dāng)量(464±341)mg/d]基礎(chǔ)上給予等劑量安慰劑治療，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示觀察期間總陽(yáng)性與陰性癥狀量表(PANSS)評(píng)分顯著下降，但實(shí)驗(yàn)組和安慰劑組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，實(shí)驗(yàn)組病人的主觀幸福感增加高于安慰劑組，兩組間的副作用比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Kasckow等[39]對(duì)19例在基線(xiàn)評(píng)估之前至少兩周內(nèi)服用穩(wěn)定劑量的抗精神病藥物(包括氟哌啶醇、氟奮乃靜和硫利達(dá)嗪、奧氮平，利培酮和喹硫平)的精神分裂癥受試者進(jìn)行了為期10周隨訪觀察，實(shí)驗(yàn)組在給予常規(guī)抗精神病藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)合西酞普蘭 40 mg/d，對(duì)照組僅給予常規(guī)抗精神病藥物，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示PANSS分值及簡(jiǎn)易智力精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)分值兩組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但實(shí)驗(yàn)組受試者的CGI及漢密爾頓焦慮量表(HAMD)分值實(shí)驗(yàn)組均低于對(duì)照組。

2.3 氟西汀 Goff等[40]對(duì)41例精神分裂癥受試者進(jìn)行了為期6周隨訪觀察研究，其中實(shí)驗(yàn)組給予常規(guī)抗精神病性藥物基礎(chǔ)上聯(lián)用氟西汀 20 mg/d，對(duì)照組給予常規(guī)抗精神病性藥物及安慰劑，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在第6周時(shí)實(shí)驗(yàn)組病人BPRS量表的陰性癥狀子量表的分?jǐn)?shù)顯著低于對(duì)照組病人，而兩組間BPRS精神病性因子分值HAMD、BPRS總分和椎體外系反應(yīng)(EPS)的分值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Arango等[41]對(duì)32例精神分裂癥受試者進(jìn)行了為期8周的隨訪觀察，實(shí)驗(yàn)組使用常規(guī)抗精神病藥物聯(lián)用氟西汀平均 36.2 mg/d，范圍(20～80)mg/d治療，對(duì)照組使用常規(guī)抗精神病藥物及安慰劑治療，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示兩組間PANSS及陰性癥狀量表(SANS)分值比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Buchanan等[42]對(duì)33例精神分裂癥受試者進(jìn)行了為期8周的隨訪觀察，實(shí)驗(yàn)組用藥方案為氯氮平(457.4±89.0)mg/d聯(lián)用氟西汀(20～40)mg/d，對(duì)照組僅給予氯氮平(511.7±109.3)mg/d治療，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示在治療8周后兩組間受試者的陰性癥狀量表、BPRS、HAMD量表分值比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 舍曲林 舍曲林片作為一種常用的SSRIs藥物，與同類(lèi)藥物相比具有心血管安全性高、副作用少的特點(diǎn)[43]。與其他SSRIs藥物一樣，舍曲林片目前常用來(lái)治療精神分裂癥病人的抑郁癥狀。Mulholland等[44]對(duì)26例伴有抑郁癥狀的穩(wěn)定期精神分裂癥受試者進(jìn)行為期8周的隨訪觀察，結(jié)果表明，與安慰劑組相比，在抗精神病性藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)用(50～100)mg/d舍曲林片的受試者焦慮和抑郁癥狀得到了明顯緩解，其不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究者推測(cè)，舍曲林片可能通過(guò)細(xì)胞色素P450(CYP450)酶特別是CYP2D6的代謝來(lái)增加抗精神病藥物的血漿濃度以發(fā)揮作用[44]。此外，舍曲林片還抑制了去甲腎上腺素的吸收和單胺氧化酶活性，且并沒(méi)有明顯的抗膽堿能活性，這也可能解釋了其沒(méi)有增加精神分裂癥受試者不良反應(yīng)的原因[45]。Addington等[46]通過(guò)對(duì)48例慢性或亞慢性精神分裂癥(n=44)或分裂情感性障礙(n=4)受試者進(jìn)行為期6周的研究，隨訪結(jié)果顯示，在觀察終點(diǎn)，盡管實(shí)驗(yàn)組聯(lián)用了(50～100) mg/d的舍曲林片，其精神分裂癥的抑郁癥狀的緩解程度與安慰劑組并無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與Mulholland等[44]的研究不一致。除此之外，舍曲林片也逐漸被應(yīng)用于精神分裂癥陰性癥狀的治療中，盡管舍曲林片在精神分裂癥陰性癥狀的治療中發(fā)揮作用確切機(jī)制尚不清楚，但其療效逐漸被國(guó)內(nèi)外學(xué)者所證實(shí)[47-48]。李育軍等[47]在對(duì)72例恢復(fù)期精神分裂癥受試者進(jìn)行為期12周的隨訪研究后發(fā)現(xiàn)，使用利培酮聯(lián)用舍曲林片(50～100)mg/d比單獨(dú)使用利培酮更有助于改善恢復(fù)期精神分裂癥病人的情緒表達(dá)，減輕病恥感和焦慮情緒，增加病人動(dòng)力，促進(jìn)病人社會(huì)功能的恢復(fù)。Thakore等[48]在對(duì)20例慢性精神分裂癥病人進(jìn)行為期12周的隨訪研究，結(jié)果顯示，在常用抗精神病藥物治療中加入 50 mg/d的舍曲林后其精神病性癥狀得到全面改善，在觀察終點(diǎn)時(shí)BPRS評(píng)分和總SANS評(píng)分較基線(xiàn)時(shí)均顯著降低(P<0.01)，而在BPRS量表中，情緒退縮癥狀分值概念紊亂癥狀分值、異常思維量癥狀分值、和情感鈍化癥狀分值得到顯著改善(P<0.05)，并且不良神經(jīng)毒性副作用也未增加。也有學(xué)者研究認(rèn)為，盡管舍曲林片對(duì)精神分裂癥病人陰性癥狀及陽(yáng)性癥狀無(wú)明顯改善作用，但其并沒(méi)有惡化精神分裂癥病人的陽(yáng)性癥狀，也沒(méi)有增加受試者的不良反應(yīng)[44，49]。

3 齊拉西酮膠囊聯(lián)用舍曲林片治療精神分裂癥的研究現(xiàn)狀

目前關(guān)于齊拉西酮膠囊聯(lián)用舍曲林片聯(lián)用以治療精神分裂癥的研究較為少見(jiàn)。賈敏等[50]對(duì)82例精神分裂癥受試者進(jìn)行了為期8周的隨訪研究，其中實(shí)驗(yàn)組予齊拉西酮膠囊(120～160)mg/d聯(lián)用舍曲林 50 mg/d，對(duì)照組僅給予齊拉西酮膠囊(120～160)mg/d，結(jié)果顯示在用藥4周、8周后，研究組與對(duì)照組PANSS總分及陰性因子分同期比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示齊拉西酮膠囊與舍曲林片聯(lián)用后對(duì)精神分裂癥受試者的陰性癥狀緩解更明顯，且副作用更小。謝紅武[51]對(duì)114例精神分裂癥受試者進(jìn)行了為期12周的隨訪研究，兩組受試者均給予(120～160)mg/d齊拉西酮治療，其中實(shí)驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上加服舍曲林片 50 mg/d，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在隨訪的4周、12周末，實(shí)驗(yàn)組PANSS總分明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，提示聯(lián)合使用比單獨(dú)使用齊拉西酮膠囊更能有效緩解受試者精神病性癥狀。

4 結(jié) 語(yǔ)

盡管齊拉西酮膠囊由于其受體作用特點(diǎn)使其與同類(lèi)藥物相比具有更好的臨床治療效果及更少的不良反應(yīng)[17-19]，但其對(duì)心臟的不良影響仍越來(lái)越受到人們的關(guān)注，這也在一定程度上限制了齊拉西酮膠囊在臨床的應(yīng)用，甚至有學(xué)者研究認(rèn)為[52]，在伴有心血管疾病精神分裂癥病人的治療中，齊拉西酮膠囊只能作為二線(xiàn)用藥。目前國(guó)內(nèi)外研究主要集中在將舍曲林片應(yīng)用于精神分裂癥后抑郁的治療中，而有關(guān)齊拉西酮膠囊聯(lián)用舍曲林片治療精神分裂癥方面的研究少有報(bào)道。