腸道菌群與心血管疾病危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展

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心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)是人類疾病死亡的主要原因之一，CVD的高發(fā)病率及死亡率與其危險(xiǎn)因素密切相關(guān)[1]?，F(xiàn)有充分證據(jù)或廣泛接受的心血管病危險(xiǎn)因素主要分為兩大類：一是可糾正的危險(xiǎn)因素，主要為高血壓、吸煙、高膽固醇、高尿酸、糖尿病、肥胖、缺乏運(yùn)動(dòng)等；二是無(wú)法糾正的危險(xiǎn)因素，如年齡、性別、家族遺傳病史。有研究顯示，加強(qiáng)對(duì)危險(xiǎn)因素的干預(yù)，減少其暴露，能顯著降低心血管病的發(fā)生率和病死率[2]。腸道菌群近年來(lái)備受研究者關(guān)注，多項(xiàng)研究表明，腸道菌群通過影響糖類、脂質(zhì)及膽堿代謝、氧化應(yīng)激、免疫炎癥因子的釋放等多途徑影響動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，與心血管病發(fā)病率、心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[3-4]?，F(xiàn)將腸道菌群與心血管疾病危險(xiǎn)因素進(jìn)行綜述。

1 腸道菌群簡(jiǎn)述

人體腸道內(nèi)定植數(shù)量龐大、種類豐富的微生物，細(xì)菌為主要組成部分，統(tǒng)稱為腸道菌群[5]。腸道細(xì)菌可分為生理性細(xì)菌、條件致病菌、病原菌3部分，益生菌和共生菌在腸道黏膜上可形成保護(hù)機(jī)體抵御致病菌侵襲的菌膜[6]。正常情況下，腸道菌群的結(jié)構(gòu)、成分等與人體內(nèi)外環(huán)境維持動(dòng)態(tài)平衡，正常腸道菌群可抵御外來(lái)病原菌的入侵并激活人體免疫系統(tǒng)、輔助食物消化和營(yíng)養(yǎng)吸收，參與物質(zhì)生成代謝等[7]；反之，當(dāng)微環(huán)境失去平衡會(huì)增加患病風(fēng)險(xiǎn)，影響人們的健康，腸道菌群的這種雙向作用因此將腸道稱為人體最大的免疫器官。

2 腸道菌群與高血壓

高血壓是心腦血管疾病發(fā)生進(jìn)展的首要危險(xiǎn)因素，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究者密切關(guān)注高血壓與腸道菌群之間的相關(guān)性。Yang等[8]研究發(fā)現(xiàn)，從動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)到臨床觀察，高血壓組腸道菌群均下降明顯，其中高血壓組大鼠腸道菌群中放線菌、雙歧桿菌之類的益生菌數(shù)量明顯減少。陳珍珍等[9]基于DGGE和real-time PCR總結(jié)分析得出兩腎一夾(2K1C)腎血管性高血壓(RVH)模型大鼠糞便中益生菌的代表如雙歧桿菌屬和乳酸桿菌屬數(shù)量低于假手術(shù)組，模型組腸道菌群多樣性減低，提示腸道菌群結(jié)構(gòu)的變化能影響2K1C大鼠高血壓的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程。對(duì)于腸道菌群與血壓高低程度相關(guān)這一發(fā)現(xiàn)，其可能機(jī)制為：腸道菌群代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)通過調(diào)節(jié)血管舒張而降低血壓，而對(duì)于血壓的調(diào)控作用通過其受體Olfr78和Gpr41這對(duì)血壓緩沖系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)[10]；腸道菌群代謝產(chǎn)物氧化三甲胺(TMAO)作為一種滲透物質(zhì)能加速蛋白質(zhì)在體內(nèi)折疊加工及與配體結(jié)合的速率等，增加罹患高血壓病的風(fēng)險(xiǎn)[11]。

3 腸道菌群與高膽固醇

血脂代謝異常與心血管疾病發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，其中高膽固醇血癥是動(dòng)脈粥樣硬化、心腦血管疾病的重要誘發(fā)因素。近年研究表明，腸道菌群能一定程度上調(diào)節(jié)血脂[12-13]，王芳等[14-15]研究均表明，高脂飼料飼養(yǎng)后的大鼠除總膽固醇升高之外，腸道菌群結(jié)構(gòu)亦較前不同，其中益生菌雙歧桿菌、乳酸桿菌等數(shù)量減少，相反，大腸桿菌數(shù)量增多。正常情況下，腸道中部分菌群可產(chǎn)生膽固醇氧化酶[16]，雙歧桿菌、乳酸桿菌等益生菌能生成結(jié)合膽汁酸水解酶，通過影響膽汁酸的腸肝循環(huán)，促進(jìn)肝臟對(duì)膽固醇的利用等降低血中膽固醇合成[17]，同時(shí)膽固醇7-羥化酶(Cyp7a1)作為膽汁酸合成代謝途徑的限速酶[18]，其表達(dá)上調(diào)能促進(jìn)膽固醇的反向轉(zhuǎn)運(yùn)，在高脂飲食等因素影響下腸道菌群失調(diào)可進(jìn)一步增加脂代謝的異常，腸道菌群代謝產(chǎn)物TMAO水平的提高可降低Cyp7a1的表達(dá)，干擾膽固醇的反向轉(zhuǎn)運(yùn)[19-21]。

4 腸道菌群與糖尿病

糖尿病作為心血管疾病危險(xiǎn)因素之一的觀念得到國(guó)際上普遍認(rèn)同，大量數(shù)據(jù)表明，糖尿病病人罹患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)是正常人群的2倍～5倍[22]。糖尿病病人伴有不同程度腸道菌群種類及結(jié)構(gòu)的異常，Qin等[23]對(duì)345例中國(guó)受試者進(jìn)行宏基因組—全基因組關(guān)聯(lián)研究(MGWAS)，結(jié)果表明2型糖尿病病人腸道菌群出現(xiàn)較大程度比例失衡，各種條件致病菌(如糞擬桿菌等)、硫酸鹽還原菌增多。相關(guān)研究機(jī)制表明，腸道菌群代謝產(chǎn)物內(nèi)毒素(LPS)與其結(jié)合蛋白結(jié)合后，引起巨噬細(xì)胞聚集，促進(jìn)炎性因子釋放，導(dǎo)致胰島素受體底物-1異常磷酸化，出現(xiàn)胰島素抵抗[24]。

5 腸道菌群與尿酸

高尿酸血癥(HUA)與心血管事件的發(fā)生率及病死率相關(guān)，是心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[25]，血尿酸超過357 μmol/L時(shí)可提高罹患冠心病的可能性[26]。王玲等[27]研究表明，冠心病病人腸道菌群對(duì)尿酸的分解活性明顯升高，與大腸桿菌相關(guān)性比較明顯；痛風(fēng)病人的腸道菌群整體結(jié)構(gòu)與健康對(duì)照人群比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[28]。王紅坡等[29]運(yùn)用ERIC-PCR指紋圖譜分析高果糖飲水誘導(dǎo)的高三酰甘油合并HUA大鼠腸道菌群宏觀結(jié)構(gòu)變化發(fā)現(xiàn)模型組條帶數(shù)量明顯多于正常組，且條帶亮度強(qiáng)，提示模型組腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生明顯變化。黃嘌呤氧化酶(XO)作為尿酸生成的關(guān)鍵酶，其活性高低與尿酸水平呈正相關(guān)。LPS可誘發(fā)炎癥，同時(shí)XO活性升高[30]，故腸道菌群結(jié)構(gòu)變化，致外周血中LPS、XO水平升高可能是HUA的重要原因。因此，通過調(diào)節(jié)腸道菌群，降低外周血中LPS含量，可能是治療HUA的一個(gè)新思路。

6 腸道菌群與肥胖

肥胖引起脂肪組織功能障礙導(dǎo)致脂肪因子失調(diào)，其失衡致低度慢性炎癥，促進(jìn)代謝和心腦血管疾病的發(fā)展[31]。Turnbaugh等[32]通過將肥胖小鼠糞便中的菌群移植入無(wú)菌小鼠引起無(wú)菌小鼠肥胖，明確腸道菌群與肥胖相關(guān)。包艷等[33-35]發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，高脂飼料組SD大鼠體重增加，同時(shí)腸道內(nèi)乳桿菌屬和雙歧桿菌屬的數(shù)量明顯降低，擬桿菌門及梭菌屬呈遞增趨勢(shì)，后者增勢(shì)明顯。腸道微生物可抑制腸道禁食誘導(dǎo)的脂肪細(xì)胞因子(fasting-induced adipose factor，F(xiàn)IAF)，F(xiàn)IAF受抑制能增加脂肪細(xì)胞，促進(jìn)熱量堆積[36]；高脂飲食可致腸道菌群結(jié)構(gòu)改變，引起腸道緊密連接蛋白ZO-1變化，增加腸道通透性，促進(jìn)LPS吸收入血，誘導(dǎo)全身慢性炎癥，增加肥胖風(fēng)險(xiǎn)[37]。

7 小 結(jié)

心血管疾病發(fā)生發(fā)展過程中，上述危險(xiǎn)因素并非獨(dú)立存在，而是相互聯(lián)系，相互作用，提倡人們結(jié)合中醫(yī)治未病思想防病于未然，改變不良生活習(xí)慣，改善飲食結(jié)構(gòu)，保持健康的心理狀態(tài)。腸道微生物及其代謝產(chǎn)物已成為心血管疾病研究及預(yù)防的熱點(diǎn)，利用益生菌可調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)這一作用，今后可成為預(yù)防治療心血管疾病的措施之一，但調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)至何種水平從而達(dá)到最佳效果仍需進(jìn)行大量研究。腸道菌群與心血管疾病危險(xiǎn)因素密切相關(guān)，但兩者之間的因果關(guān)系尚不明確，需進(jìn)一步分析。

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