體外膜肺氧合在肺移植中的應(yīng)用

陸 承，張亞軍

（中日友好醫(yī)院 手術(shù)麻醉科，北京 100029）

體外膜肺氧合 （extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）作為一種體外呼吸、循環(huán)支持的手段，用于治療頑固性的呼吸或心臟功能衰竭已有超過40年的歷史。通過與傳統(tǒng)機械通氣相比的優(yōu)越性[1]，以及在H1N1廣泛流行時對其輔助治療上的積極作用[2]，ECMO的應(yīng)用得到飛速發(fā)展，成為危重ARDS治療的一項重要措施[3]。同時ECMO的應(yīng)用范圍也不斷擴(kuò)大，涵蓋了ARDS、新生兒心臟和呼吸功能衰竭、心跳驟停、心臟手術(shù)后休克、心臟和/或肺移植前的過渡橋梁、手術(shù)中的心肺輔助裝置、危重病人的轉(zhuǎn)運等[4]。ECMO在肺移植圍術(shù)期，除了作為術(shù)中重要的心肺輔助工具，還可作為移植前橋梁用于受者等待肺移植期間過渡，另外也用于治療術(shù)后移植肺功能喪失、呼吸或循環(huán)衰竭。本文就ECMO在肺移植中的應(yīng)用做一綜述。

1 ECMO的類型和通路選擇

ECMO可分為靜脈-靜脈ECMO（VV-ECMO）和靜脈-動脈ECMO（VA-ECMO）兩大類。VV-ECMO提供呼吸輔助支持，而VA-ECMO提供呼吸和循環(huán)聯(lián)合輔助支持。有時已接受VV-ECMO的患者出現(xiàn)心功能衰竭，還可分出一條泵入通路到動脈，成為VVA-ECMO，同時支持呼吸和循環(huán)功能。另外，如果已接受VA-ECMO的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的換氣功能障礙，則還可增加一條到頸內(nèi)靜脈的泵入通路，成為VAV-ECMO，將氧合的血液輸送至右心，進(jìn)而提供給冠狀動脈和頸動脈。

多數(shù)情況VV-ECMO的通路選擇股靜脈引出，頸內(nèi)靜脈泵入，也可根據(jù)患者情況選擇雙側(cè)股靜脈。通過特殊的裝置（Avalon Elite Bi-Caval Dual Lumen Catheter），還可實現(xiàn)頸內(nèi)靜脈單穿刺點的VV-ECMO[5]，為患者活動提供了很大便利。VA-ECMO通路最常選擇股動靜脈，但這種下半身的插管方式由于股動脈泵入血和生理血流方向相反，不能很好的將氧合血輸送至上半身，尤其是頸內(nèi)動脈和冠狀動脈，故一些醫(yī)學(xué)中心也采用上半身通路，即右頸內(nèi)靜脈或股靜脈引流，右鎖骨下動脈泵入[5]。VVA-ECMO增加的動脈通路可選擇鎖骨下動脈，這樣既減輕了右心負(fù)荷，還可同時將氧合血輸送至肺循環(huán)和體循環(huán)。VAV-ECMO增加的靜脈通路如上所訴常選擇頸內(nèi)靜脈。另外，在肺移植術(shù)中，如果出現(xiàn)需要使用ECMO的情況，可直接進(jìn)行中心血管（主動脈、上下腔靜脈）插管。

2 ECMO作為肺移植的橋梁

由于適合肺源的稀缺和等待移植患者的不斷增加，尋找一種方式作為“橋梁”，以供患者在接受最佳治療前的過渡變得尤為重要。從上世紀(jì)70年代開始，左心輔助裝置開始用于等待心臟移植患者的過渡治療，之后發(fā)現(xiàn)其作為移植前的過渡，和不使用輔助措施的患者相比顯示出了積極作用[6]，使其成為“移植橋梁”（bridge to transplant，BTT）。 借鑒左心輔助裝置作為心臟移植BTT的成功，許多醫(yī)學(xué)中心也開始嘗試將ECMO作為肺移植的BTT。

肯塔基大學(xué)和舊金山大學(xué)的肺移植中心至2013年為31例患者成功使用了ECMO作為BTT。這些患者的3年生存率達(dá)到80%，并且19例患者在移植時可以自由行動。證明了ECMO作為BTT的一個重要優(yōu)點就是改善虛弱患者的身體素質(zhì)[7]。

一組法國醫(yī)學(xué)中心報道了為36例患者使用ECMO作為BTT，30例患者最終接受肺移植。這些患者2年總生存率為60.5%，同時他們發(fā)現(xiàn)，使用BTT在囊性纖維化患者的生存率顯著高于特發(fā)性肺纖維化（71%vs 27.3%）。這個結(jié)論提示在決定是否應(yīng)用BTT時要考慮到病因?qū)W因素[8]。

在國內(nèi)，由于技術(shù)、經(jīng)濟(jì)等多種原因，ECMO作為BTT的起步較晚。南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫市人民醫(yī)院2005年開始在肺移植圍術(shù)期應(yīng)用ECMO，至2010年共為3例患者提供ECMO的BTT，均在ECMO輔助下順利完成肺移植手術(shù)[9]。

由于等待肺移植均為終末期肺病患者，存在氧合功能降低、二氧化碳潴留、肺動脈高壓甚至右心衰竭等各種情況，一般情況大多較差，加上供體的嚴(yán)重缺乏，部分患者在移植前即死亡；另外還有部分患者在等待過程中隨著病情加重，失去最佳治療時機。而ECMO可維持患者術(shù)前的心、肺功能，改善組織氧供，以延長終末期肺病患者的等待時間，同時還可為術(shù)前功能恢復(fù)鍛煉提供更好的心肺儲備條件，現(xiàn)在作為BTT被廣泛接受，認(rèn)為其是安全并有效的。但仍需要大規(guī)模臨床試驗以制定指南，規(guī)范其使用，從而更好改善患者預(yù)后。

3 ECMO作為肺移植術(shù)中的心肺輔助工具

肺移植患者往往處于終末期肺病，一般情況差，故術(shù)中各種呼吸循環(huán)的不穩(wěn)定情況都可能危及生命，這時就需要心肺輔助技術(shù)介入。術(shù)中行心肺轉(zhuǎn)流的情況包括：（1）麻醉后單肺通氣時，通過各種改善通氣血流比值的方法，仍不能保證氧合。（2）阻斷一側(cè)肺動脈后，肺動脈壓升高，右心室后負(fù)荷增加，使用擴(kuò)張肺動脈藥物、血管活性藥物和調(diào)整機械通氣后，循環(huán)仍不穩(wěn)定或出現(xiàn)右心衰。（3）移植肺吻合完成后，由于肺灌注液、肺內(nèi)缺氧代謝產(chǎn)物等物質(zhì)進(jìn)入循環(huán)及小氣泡進(jìn)入冠狀動脈等原因?qū)е卵h(huán)不穩(wěn)定，使用血管活性藥物仍維持困難。（4）移植肺工作后，由于嚴(yán)重肺水腫等原因，在使用保護(hù)性肺通氣策略前提下仍不能保證氧合。

體外循環(huán)（cardiopulmonary bypass，CPB）作為經(jīng)典的心肺輔助技術(shù)，適用于手術(shù)復(fù)雜、心功能差的患者。隨著ECMO的出現(xiàn)，由于其肝素用量小，減少出血，全身炎癥反應(yīng)小等優(yōu)點，使其在很多情況下已逐漸取代CPB作為肺移植術(shù)中的重要心肺輔助技術(shù)。德國漢諾威醫(yī)學(xué)院回顧了本中心92例肺移植術(shù)中使用心肺輔助技術(shù)的患者，發(fā)現(xiàn)ECMO組與CPB組相比，輸血量和輸血小板量更少，在院死亡率、術(shù)后血液透析和需要再次ECMO支持的比率也更低，通過多變量分析還發(fā)現(xiàn)再次移植和術(shù)中使用CPB是在院死亡的獨立危險因素[10]。在匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心一項研究中，肺移植術(shù)中使用ECMO與CPB相比，降低了術(shù)后肺部和腎臟并發(fā)癥，包括再次氣管插管或臨時性氣管切開，以及需要血液透析的腎衰竭[11]。ECMO由于是肝素涂層材質(zhì)，并且是密閉系統(tǒng)管路無相對靜止的血液，故只需要小劑量肝素抗凝，短時間使用甚至可以不添加肝素，多數(shù)中心術(shù)中激活全血凝固時間 （ACT）控制在150～200s之間，對術(shù)中出血影響小。已有文獻(xiàn)報道，肺移植術(shù)中使用ECMO與未使用心肺輔助技術(shù)相比，并不增加術(shù)中出血[12]。

肺移植術(shù)前評估是否需要術(shù)中輔助ECMO及其通路和類型的設(shè)計十分重要。如果患者心肺功能尚可，為避免ECMO的相關(guān)并發(fā)癥，應(yīng)盡量不使用ECMO，但可以在外周血管預(yù)先留置鞘管以便需要時快速建立。如果患者單純高碳酸血癥或低氧血癥，肺動脈壓不高，可優(yōu)先選擇VVECMO。如果患者存在中重度肺動脈高壓或心功能不全，則宜選擇鎖骨下動脈泵入的VA-ECMO。如果外周血管的ECMO仍不能滿足維持術(shù)中氧合或循環(huán)，還可術(shù)中建立中心血管的VA-ECMO，但應(yīng)注意，手術(shù)切口需要選擇蚌殼式（Clamshell）切口才可滿足建立中心血管ECMO的條件。

移植術(shù)中當(dāng)阻斷一側(cè)肺動脈時可使肺動脈壓升高，此時可增加VA-ECMO流量，從而減少肺循環(huán)血流，降低肺動脈壓，VV-ECMO因血流全部經(jīng)過肺循環(huán)，故無降肺動脈壓作用。肺靜脈游離和吻合過程中外科操作常壓迫心臟，可能造成靜脈回流不足，導(dǎo)致血壓降低，靜脈壓升高，此時除提醒外科醫(yī)生盡量避免壓迫心臟外，仍可通過增加VA-ECMO流量，從而加大瘀滯靜脈血的引流，同時增加體循環(huán)血液泵入，可降低中心靜脈壓、升高血壓，VV-ECMO此時并無明顯作用。當(dāng)移植完成開放肺動脈后，如前提及多種原因均導(dǎo)致血壓降低，此時無論何種類型ECMO均可通過增加流量的方法輔助穩(wěn)定循環(huán)。正常肺的氧供主要來自支氣管動脈，而肺移植技術(shù)一般不吻合此動脈，移植肺本身的營養(yǎng)依賴于肺循環(huán)，VA-ECMO可分流肺動脈血流量，因此應(yīng)保持VA-ECMO處于部分流量的輔助狀態(tài)而不是全流量的替代狀態(tài)，保持適當(dāng)右室做功，以保證移植肺自身的血供。

4 ECMO用于肺移植術(shù)后治療

肺移植術(shù)后由于供肺的原發(fā)性移植肺功能喪失（primary graft dysfunction，PGD）、缺血再灌注損傷、淋巴系統(tǒng)被阻斷所致淋巴回流障礙、急性排斥或感染等原因，容易出現(xiàn)術(shù)后肺水腫、呼吸功能衰竭、肺動脈高壓和心功能不全等并發(fā)癥。此時應(yīng)用ECMO可糾正低氧血癥，為患者提供滿意的氧合，還可減少移植肺再灌注的壓力，減輕肺水腫，同時可降低呼吸機支持條件，保證保護(hù)性肺通氣策略進(jìn)行。另外對于術(shù)后循環(huán)不穩(wěn)定的患者，ECMO還可以輔助穩(wěn)定血流動力學(xué)，減少血管活性藥物的使用，易化出入量的管理?；谝陨献饔?，ECMO已成為肺移植術(shù)后嚴(yán)重PGD以及循環(huán)衰竭的重要治療手段。很多中心均報道了ECMO用于肺移植術(shù)后治療的經(jīng)驗，證實了及時應(yīng)用ECMO的預(yù)后和并發(fā)癥發(fā)生率可以接受，肯定其有效性[9，13]。

對于使用ECMO的時機，現(xiàn)在普遍認(rèn)為當(dāng)發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)PGD，應(yīng)盡早應(yīng)用ECMO進(jìn)行輔助治療。威斯康辛大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究發(fā)現(xiàn)，早期使用ECMO雖然仍有很高的多臟器功能衰竭發(fā)生率，但相對于晚期再使用ECMO，可以降低死亡率[14]。

杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)中心自2001年開始常規(guī)應(yīng)用VV-ECMO治療肺移植術(shù)后嚴(yán)重PGD，他們治療此類患者的生存率和以往相比有了大幅提高 （30d：82%，1年：64%，5年：49%）。對比2001～2009年間使用VV-ECMO治療PGD和不使用ECMO的肺移植患者，30d短期生存率、急性排斥反應(yīng)、5年長期生存率和5年無閉塞性細(xì)支氣管炎綜合征（bronchiolitis obliterans syndrome，BOS）發(fā)生率 2 組均無明顯差異，但通過肺活量測量的移植肺功能，VV-ECMO治療組要低于無ECMO治療組，在肯定ECMO治療效果的同時，他們也認(rèn)為對于經(jīng)歷嚴(yán)重PGD采用ECMO治療后的患者，應(yīng)制定完善的治療策略以改善肺功能[15]。另外以往的研究還發(fā)現(xiàn)對于PGD患者，VV-ECMO相比于VAECMO預(yù)后更佳，且并發(fā)癥發(fā)生率更低，是更好的選擇[16]。

5 使用ECMO的并發(fā)癥

5.1 出血

出血是使用ECMO最常見的并發(fā)癥，發(fā)生率可高達(dá)43%[4]，其與持續(xù)輸注肝素和血小板功能破壞有關(guān)。細(xì)致的外科操作，盡量保持血小板數(shù)量正常范圍，術(shù)中監(jiān)測ACT在靶范圍可以減小出血量。如果術(shù)中出血量大，除了采用外科方式止血和暫停肝素輸注外，還可以考慮輸注新鮮冰凍血將、抗纖溶藥物、活化凝血七因子[17～19]。

5.2 感染

感染可能是僅次于出血的ECMO并發(fā)癥，與此類患者本身就常有肺部感染存在，長期維持有創(chuàng)管路，長期ICU停留等原因有關(guān)[20，21]。而感染對于肺移植患者往往是災(zāi)難性的，是肺移植早期死亡的一個重要原因。應(yīng)該在ECMO放置和日常維護(hù)時嚴(yán)格無菌操作，預(yù)防性使用抗生素，盡量縮短ECMO使用時間等，以盡可能減少此類并發(fā)癥發(fā)生。

5.3 腎衰竭

腎衰竭也是應(yīng)用ECMO較常見的并發(fā)癥，其發(fā)病率可在13%～43%[4，13]。維持循環(huán)穩(wěn)定，密切觀察尿量，必要時使用利尿劑有助于降低此類并發(fā)癥。

5.4 血栓栓塞

ECMO支持中出現(xiàn)血栓栓塞很少見，但由于輸入端直接進(jìn)入體循環(huán)，所以VA-ECMO出現(xiàn)此類并發(fā)癥幾率要高于VV-ECMO。持續(xù)輸注肝素保持ACT在靶范圍，仔細(xì)觀察循環(huán)管路有無血塊形成征象，有助于降低此類并發(fā)癥。

5.5 插管相關(guān)并發(fā)癥

包括插管部位血腫、遠(yuǎn)端缺血、插管位置錯誤等，此類并發(fā)癥發(fā)生率較低，由專業(yè)訓(xùn)練的外科醫(yī)生進(jìn)行操作可以避免或降低此類并發(fā)癥發(fā)生率。

5.6 肝素導(dǎo)致的血小板減少癥（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）

HIT可發(fā)生于使用ECMO的患者。當(dāng)出現(xiàn)HIT時，可考慮使用非肝素抗凝劑替代[22]。阿加曲班因半衰期短且靶ACT范圍與肝素相似，可以成為較好的替代抗凝劑。

5.7 VA-ECMO相關(guān)并發(fā)癥

當(dāng)VA-ECMO輸入通路為股動脈時，由于升主動脈存在逆向血流，當(dāng)左室不能持續(xù)輸出時，就可能因血液瘀滯導(dǎo)致心內(nèi)血栓形成。同時，因為氧合的血液由股動脈進(jìn)入體循環(huán)，其輸入方向與生理方向相反，故其常常只能保證下半身氧合和輔助心功能，但很難滿足心、腦和上半身的氧合，導(dǎo)致以上重要部位的缺氧。由于其呼吸支持效力不佳，故股動靜脈通路的ECMO常常不是肺移植患者的優(yōu)選方案。

6 總結(jié)

綜上，肺移植圍術(shù)期應(yīng)用ECMO，有利于降低等待肺移植過程中的死亡率，協(xié)助術(shù)前功能鍛煉，維持術(shù)中氧合和穩(wěn)定血流動力學(xué)，治療術(shù)后PGD和嚴(yán)重呼吸循環(huán)功能障礙，提高肺移植生存率，已成為肺移植圍術(shù)期的重要輔助工具。但目前的報道多為各中心對其使用的經(jīng)驗總結(jié)，且ECMO使用價格高，仍存在較高并發(fā)癥發(fā)生率，故還需要更大范圍的科學(xué)的試驗設(shè)計以評價其利弊，明確最佳的使用指征并制定指南，讓肺移植患者在這項“昂貴且有風(fēng)險”的技術(shù)中真正獲益。

7 參考文獻(xiàn)