肝硬化性心肌病病理生理學特點及治療策略的研究進展

簡佑容， 陳世耀

復旦大學附屬中山醫(yī)院消化科，上海 200032

1953年，Kowalski和Abelmann[1]首次描述了肝硬化患者的高動力循環(huán)，患者表現(xiàn)為心輸出量增多及外周血管阻力下降、低血壓。20世紀60年代，研究人員逐漸發(fā)現(xiàn)患者除了循環(huán)功能改變，還存在心肌收縮力對物理及藥物的應激異常。起初將其歸因于酒精性心肌病，后發(fā)現(xiàn)在動物和人體非酒精性肝硬化模型中也存在相似表現(xiàn)[2-3]。因而將該病定義為“肝硬化性心肌病(cirrhotic cardiomyopathy，CCM)”，獨立于酒精性心肌病，涵蓋肝硬化的所有病因。本文就CCM病理生理學特點及治療措施的研究進展作一綜述。

1 CCM定義及流行病學

CCM定義為除外已知心臟疾病，患者存在肝硬化及慢性心功能不全，心肌對應激遲鈍收縮反應和(或)舒張松弛改變，且伴有電生理異常[4-5]。目前針對CCM診斷，推薦采用2005年蒙特利爾市召開的世界胃腸病學大會制定的國際專家共識中的標準[4]。

由于CCM患者靜息狀態(tài)下心功能接近正常，在應激下才出現(xiàn)相關癥狀，CCM實際發(fā)病率統(tǒng)計可能存在偏倚。接受肝移植的患者中，約50%有心功能不全表現(xiàn)[6]，移植后7%～21%死于心力衰竭[7]。Baik等[8]研究顯示，大多數(shù)肝硬化Child評分B和C級患者至少有1項CCM特征，即校正心率的QT間期(QTc)間期延長或舒張功能不全。

2 臨床表現(xiàn)和病理生理過程

2.1 收縮功能不全

2.1.1 導致肝腎綜合征(hepa-torenal syndrome，HRS)發(fā)生 由于高動力循環(huán)的存在，靜息狀態(tài)下大多數(shù)肝硬化患者心肌收縮功能正常或稍加強。而在運動或藥物刺激下，收縮功能反應遲鈍，表現(xiàn)為潛在的收縮功能不全[9-12]。收縮功能儲備不充足可能導致HRS的發(fā)生。當發(fā)生嚴重的內(nèi)臟血管擴張，增加的心輸出量不足以代償維持正常血容量及血壓時，交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)可被激活，進而導致水鈉潴留、腹水形成，嚴重腎臟血管收縮時導致HRS發(fā)生。Ruiz-Del-Arbo等[13]納入23例合并自發(fā)性細菌性腹膜炎的肝硬化患者，研究發(fā)現(xiàn)心輸出量減少可能導致HRS發(fā)生。Ruiz-Del-Arbol等[14]的研究顯示，血漿腎素和心輸出量是HRS的獨立預測因素。

2.1.2 發(fā)生機制 收縮功能不全的發(fā)生可能包括以下機制：(1)β腎上腺素能受體(βAR)信號傳導異常；(2)內(nèi)源性大麻素類系統(tǒng)(ECS)，特別是花生四烯酸乙醇胺(AEA)，通過與G蛋白耦聯(lián)受體1(CB1)結合后發(fā)揮作用；(3)一氧化氮(NO)和一氧化碳(CO)等心臟抑制劑導致心肌收縮功能不全。

由于肝硬化患者低血壓及中心血容量減少，交感神經(jīng)過度激活和去甲腎上腺素過度產(chǎn)生，導致βAR信號傳導異常。βAR與G蛋白、GTP形成復合物，激活腺苷酸環(huán)化酶，增加第二信使cAMP表達，第二信使激活蛋白肌酶A，進而使細胞內(nèi)蛋白質磷酸化(如L型鈣通道、受磷蛋白、肌鈣蛋白I、肌球蛋白結合蛋白C)，最終導致細胞內(nèi)鈣流量增加、心肌收縮。因此，βAR信號傳導異常會影響心肌收縮力。一系列動物及人體試驗證實，βAR信號傳導異常包括βAR下調(diào)(并發(fā)受體密度減少)及受體功能改變，導致cAMP生成減少[15]。

Gaskari等[16]研究表明，膽管結扎(BDL)大鼠模型中心室乳頭肌對異丙腎上腺素反應遲鈍，而CB1拮抗劑(AM251)可以改善這種反應，大麻素再攝取抑制劑(VDM11和AM404)也可使BDL乳頭肌的松弛。心動過速-應激導致內(nèi)源性大麻素增加，說明大麻素影響心血管對刺激的反應，而不影響其基礎收縮力[17]。一項BDL小鼠研究[18]發(fā)現(xiàn)，心臟內(nèi)源性大麻素由腫瘤壞死因子α(TNF-α)誘導產(chǎn)生，而大麻素類再攝取抑制劑(UCM707)增加TNF-α抑制心肌收縮的效應。

NO由L-精氨酸在NO合酶(NOS)作用下形成。NOS有3種同工酶，其中誘導型NOS(iNOS)mRNA 和蛋白在CCM患者中表達增加，而內(nèi)皮型NOS(eNOS)無顯著改變[19]。炎癥因子如TNF-α、IL-1β可能在刺激iNOS和NO合成方面起作用[20]。BDL模型中，高水平NO導致乳頭肌收縮力減弱，而NOS抑制劑(NG單甲基-L-精氨酸)可以改善收縮力[21]。CO是通過血紅素代謝產(chǎn)生的氣體，血紅素是由血紅素氧合酶(HO)催化降解的。而內(nèi)毒素血癥、細胞因子及SNS激活可以促使誘導型HO刺激CO生成。HO抑制劑鋅原卟啉能減少CO生成，改善乳頭肌收縮力[22]。NO和CO都通過環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)發(fā)揮抑制心肌收縮的作用[23]。

凋亡也可能參與調(diào)節(jié)心臟功能。Na+/Ca2+交換體維持細胞內(nèi)游離Ca2+濃度的穩(wěn)態(tài)。肝硬化患者中，此交換體異常導致Ca2+內(nèi)流過多、心肌細胞凋亡[24]。ECS、NO、CO、內(nèi)源性阿片類介質等可激活凋亡路徑，導致心肌功能受損[25]。

2.2 舒張功能不全

2.2.1 臨床表現(xiàn) 肝硬化患者舒張功能不全較收縮功能不全更常見，可作為CCM早期標志。舒張功能不全以左心室松弛異常、舒張末壓力增高、心房至心室晚期充盈延長為特征。在二維超聲心動圖上，肝硬化患者舒張功能不全表現(xiàn)為E/A比值減小和E峰衰減時間(DT)延長。美國心超協(xié)會推薦舒張早期二尖瓣環(huán)速度(e’)作為評估舒張功能的指標，將間隔e’<8 cm/s、側面e’<10 cm/s和左心房擴大(≥34 mL/m2)定義為左心室舒張功能不全[26]。嚴重程度可按照E/e’來分級。

2.2.2 與經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈內(nèi)支架分流術(transjugular intrahepatic portosystem stent-shunt，TIPS)的關系 Huonker等[27]發(fā)現(xiàn)，TIPS術后左心房直徑、肺毛細血管楔壓、總肺阻力增加，證實 TIPS術后出現(xiàn)舒張功能不全。然而，Kovacs等[28]研究表明，TIPS術后左右舒張末容積和心搏出量會在6個月內(nèi)恢復，只遺留輕微的左心室肥厚。研究[29]顯示，TIPS能夠改善低有效血容量[血漿腎素活性(PRA)>4 ng·mL-1·h-1]肝硬化患者的舒張功能不全。Cazzaniga等[30]對TIPS術后死亡的危險因素進行多因素分析，發(fā)現(xiàn)只有舒張功能不全(術后28 d的E/A比值減小)是術后1年死亡的預測指標。因而，舒張功能不全與TIPS術互為影響因素。

2.2.3 發(fā)生機制 CCM患者舒張功能不全發(fā)生機制仍不清楚，但有些機制可能起到一定作用，如膠原構型改變、水鈉潴留、RAAS系統(tǒng)激活等。Glenn等[31]研究了舒張功能不全BDL大鼠模型中肌聯(lián)蛋白和膠原蛋白的變化，發(fā)現(xiàn)Ⅰ型膠原蛋白增加而順應性更好的Ⅲ型膠原蛋白減少；減少蛋白肌酶A會導致肌聯(lián)蛋白磷酸化減少，進而導致被動壓力增加。水鈉潴留也在肝硬化患者心臟舒張功能不全的發(fā)生中起到一定作用。一項Wistar-Kyoto大鼠研究[32]表明，高鹽負荷通過激活心臟醛固酮導致左心室同心圓肥厚、增加左心室充盈壓力。血管緊張素Ⅱ也可促進心肌肥大、心肌成纖維細胞增殖和纖維化[33]。此外，研究[34]表明，作為內(nèi)毒素血癥標志，脂多糖結合蛋白(LBP)與肝硬化患者心肌舒張功能不全相關，并且與其嚴重程度(平均E/e’)正相關。

2.3 電生理異常 肝硬化患者電生理異常包括QT間期延長、電機械不匹配等。QT間期延長發(fā)生率為40%～50%[35-36]。心率校正的QT間期(QTc)可能更有價值。肝病患者QTc延長的機制并不清楚，但部分與自主神經(jīng)功能異常[37]、心臟通過門腔分流暴露于體液因子(如細胞因子、內(nèi)毒素、膽汁酸)[38-40]、心室肌2種鉀離子通道異常(Ca2+依賴瞬時外流K+電流和延遲整流K+電流)[41]相關。有研究[35]顯示，對于Child-Pugh A級患者，QTc延長可能與其不良預后相關，但其他研究[36]不能證實這種關聯(lián)性。長期的β受體阻滯劑治療可能縮短基線已延長的QTc[42]。接受肝移植的患者中，只有50%的QTc得到校正[43- 44]。而TIPS術[39, 45]、胃腸道出血[46]會延長QTc。電機械匹配是指電刺激傳導至機械反應的過程，此過程的異常會影響心臟功能。Bernardi等[47]評估了肝硬化患者運動時的心血管反應，發(fā)現(xiàn)射血前時間延長、電機械延遲、射血前時間/左心室射血時間比值升高表明電機械不匹配可能導致心臟收縮功能不全。

因此，目前由于缺乏快捷靈敏的診斷方法，應進一步研究并提高生理或藥理負荷試驗、Tei指數(shù)、心肌矢量應變、斑點追蹤技術、心肌聲學密度的評價價值，也可應用生化指標(泌乳素-3)早期篩查CCM。

3 CCM的治療管理

3.1 心功能的改善 目前，CCM缺乏有效、規(guī)范的診治指南。多數(shù)CCM患者靜息狀態(tài)下無癥狀，心力衰竭表現(xiàn)明顯時才就診或治療。此時CCM患者的治療與非CCM患者相仿，包括限制水鈉、利尿和降低后負荷。然而，由于CCM基礎為低血壓，降低后負荷治療應慎重選擇，且禁用血管擴張劑如血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)。此外，Limas等[48]研究顯示，強心苷類藥物(如地高辛)并不能有效改善CCM患者的心臟收縮力。除了降低門脈壓力，β受體阻滯劑還可減小高動力循環(huán)負荷和改善QTc、電機械不匹配[49]。但也有研究顯示，β受體阻滯劑因可減少心輸出量而使應激狀態(tài)下心功能惡化[45]、也可能與合并難治性腹水的肝硬化患者的不良預后相關[50]。因此β受體阻滯劑是否能改善收縮力、心律失常以及對患者預后的影響都值得進一步研究。利尿劑具有減輕左心室前負荷的作用，Pozzi等[51]由此研究了Child-Pugh A級患者長期使用醛固酮拮抗劑(坎利酸鉀)后的血流動力學改變，發(fā)現(xiàn)患者肝靜脈壓力差、左心室壁厚度和左心室舒張末容積減小，但心臟舒張功能未能改善。左心室舒張功能不全對容量的敏感性體現(xiàn)在過量使用利尿劑可能導致心搏量急劇減少，因而CCM患者使用利尿劑時應當謹慎。

肝移植可能對治療CCM有效。圍手術期間，血流動力學變化包括心輸出量減少、心率降低、肺動脈壓力降低，以及動脈血壓、血管阻力增加[52-53]。因此，肝移植能夠糾正門脈高壓和高動力循環(huán)。Torregrosa等[54]研究顯示，肝移植后6～12個月，心室壁厚度、運動耐量、運動后收縮反應、舒張功能完全恢復，伴有心肌質量減小。由于門腔分流消失，移植后約50%患者QT間期得以恢復[43-44]。然而，另有研究顯示，肝移植后舒張功能惡化[55]；而且，由于缺乏準確的移植前評估及有效的預測方法，移植后階段亞臨床心臟并發(fā)癥發(fā)生率高[56]。因此，對于CCM患者肝移植圍手術期的心血管管理，以及研發(fā)預測術后并發(fā)心力衰竭的技術顯得十分重要[57]。

3.2 原發(fā)病的鑒別與治療 當診斷CCM時不能忽略原發(fā)病的診治。冠心病為心力衰竭最常見的原因，有急性和慢性起病。急性起病時多有胸痛、呼吸困難、瀕死感等；慢性起病多有心肌梗死病史，逐漸出現(xiàn)胸悶、氣短等，有心電圖及心超證據(jù)支持。急性起病和慢性起病大多有較特異的臨床表現(xiàn)，較易與CCM區(qū)別。肝硬化與糖尿病密切相關，而糖尿病性心肌病是糖尿病微血管并發(fā)癥之一。糖尿病性心肌病心肌功能改變的特征是舒張功能受損而收縮功能受損不明顯，心室壁彈性減弱，與CCM相似，但其治療策略的側重點不同。糖尿病性心肌病治療重在積極控制血糖、降血脂、用ACEI降壓等。因此，應注重糖尿病性心肌病與CCM原發(fā)病的早期診斷，若肝硬化與糖尿病同時存在，兩者均應積極處理。

此外，針對病理生理機制的靶向治療值得深入研究，包括CB1受體、NOS、TNF-α、轉化生長因子β1(TGF-β1)抑制劑、膽汁酸受體相關治療等。

4 總結與展望

CCM是肝硬化較常見的并發(fā)癥，區(qū)別于酒精性心肌病。CCM患者在靜息狀態(tài)下癥狀隱匿，但在應激狀態(tài)下，如感染、門腔分流手術、TIPS等，可發(fā)生充血性心力衰竭。因此，對于CCM患者，應早期診斷、干預并積極預防相關并發(fā)癥。而在治療方面，常規(guī)治療心力衰竭的方法對于CCM患者可能無益，目前傾向于通過肝移植改善其遠期的心臟舒張及收縮功能。今后應將CCM的發(fā)病機制及病理生理學特點作為研究重點，以期開發(fā)靈敏而特異的診斷工具，并制定有效的治療策略。