唑來膦酸致嚴(yán)重低血鈣、低血鉀1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李久旭，湯智慧（解放軍總醫(yī)院臨床藥學(xué)中心，北京 100853）

1 臨床資料

患者，女性，24歲，因“腰腿痛近8個(gè)月”于2016年11月14日入院。患者入院后完善各項(xiàng)檢查，骨代謝指標(biāo)：骨鈣素（BGP）259.90 ng·mL-1、全段甲狀旁腺激素（PTH）2 659.00 pg·mL-1、25-羥基維生素D39.5 ng·mL-1、總I型膠原氨基端延長(zhǎng)肽（t-P1NP）＞ 1 200.00 μg·L-1、β-膠原降解產(chǎn)物測(cè)定（β-ctx）2.300 ng·mL-1；血生化：血清白蛋白（ALB）39.3 g·L-1（正常值35 ～ 50 g·L-1）、堿性磷酸酶（ALP）1 311.6 U·L-1（正常值：0 ～ 130 U·L-1）、鈣（Ca）2.59 mmol·L-1（正常值：2.09 ～ 2.54 mmol·L-1）、無(wú)機(jī)磷（P）1.31 mmol·L-1（正常值：0.89 ～ 1.60 mmol·L-1），血鉀（K）3.81 mmol·L-1（正常值：3.5 ～ 5.5 mmol·L-1），血鎂（Mg）0.74 mmol·L-1（正常值：0.6 ～ 1.4 mmol·L-1），游離鈣1.30 mmol·L-1（正常值：1.02 ～ 1.60 mmol·L-1）；肌酐（Cr）：29.7 μmol·L-1（正常值：30 ～ 110 μmol·L-1）；尿素：2.17 mmol·L-1（正常值：1.8 ～ 7.5 mmol·L-1），心電圖提示竇性心律，不正常T波。甲狀旁腺M(fèi)IBI示甲狀腺右葉下極部位放射性濃聚影；甲狀腺超聲示甲狀腺右葉下極外側(cè)低回聲腫物，病理結(jié)果提示甲狀旁腺腺瘤；診斷明確為原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，甲狀旁腺腺瘤，需盡快手術(shù)治療；骨密度示：腰椎T值：– 5.5，頸椎T值：– 4.6，提示骨質(zhì)疏松；11月18日13：30予以唑來膦酸注射液5 mg，改善骨質(zhì)疏松治療，輸注前后分別給予250 mL生理鹽水水化處理，輸注時(shí)長(zhǎng)大于15 min。11月19日上午11：00，患者出現(xiàn)肌肉酸痛、四肢麻木、手足抽搐，伴呼吸困難，查體：面神經(jīng)叩擊試驗(yàn)及束臂加壓試驗(yàn)陽(yáng)性，Ca 2.05 mmol·L-1、K 3.41 mmol·L-1，ALP 1 331.1 U·L-1，Cr 29.8 μmol·L-1，立即給予碳酸鈣D3片（600 mg，bid）及骨化三醇（0.25 μg，qd）口服，10%葡萄糖酸鈣注射液1 g靜脈推注補(bǔ)鈣治療， 氯化鉀緩釋片（1 g，bid）口服，10%氯化鉀注射液7 mL靜脈滴注補(bǔ)鉀治療。11月20日仍有四肢麻木等癥狀，偶有手足抽搐，復(fù)查Ca 1.47 mmol·L-1，K 3.33 mmol·L-1，Cr 33.6 μmol·L-1，繼續(xù)給予補(bǔ)鉀、補(bǔ)鈣治療。11月21日復(fù)查Ca 1.51 mmol·L-1，ALP 1 034.9 U·L-1，K 2.79 mmol·L-1，Mg 0.66 mmol·L-1，P 1.51 mmol·L-1，游離鈣 0.94 mmol·L-1，ALB 40.0 g·L-1，Cr 25.3 μmol·L-1，除上述治療外，停止靜脈補(bǔ)鉀、補(bǔ)鈣治療，給予維生素D3注射液7.5 mg深部肌肉注射。11月23日，查體：面神經(jīng)叩擊試驗(yàn)及束臂加壓試驗(yàn)陰性，繼續(xù)口服補(bǔ)鈣補(bǔ)鉀治療。11月24日轉(zhuǎn)入普外科，復(fù)查Ca 2.30 mmol·L-1，ALP 871.9 U·L-1，K 2.99 mmol·L-1，游離鈣1.21 mmol·L-1，ALB 38.7 g·L-1，Cr 26.8 μmol·L-1，心電圖提示：竇性心動(dòng)過速，心電圖不正常ST-T波增加（提示低鉀血癥）。

2 討論

雙膦酸鹽目前共有三代，唑來膦酸是第三代的雙膦酸鹽藥物，具有雜環(huán)結(jié)構(gòu)且含有氮原子，是目前臨床治療中抗骨吸收作用最強(qiáng)的雙膦酸鹽[1-2]。目前唑來膦酸的制劑有兩種，一種是唑來膦酸注射液5 mg（密固達(dá)），主要是用于治療絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥和用于治療變形性骨炎[3]。而4 mg的注射用唑來膦酸（擇泰）的適應(yīng)證為惡性腫瘤溶骨性骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛[4]。

低鈣血癥是指在正常白蛋白濃度下，總血清鈣濃度＜ 2 mmol·L-1，低血鈣癥常常沒有癥狀，抽搐是嚴(yán)重低血鈣的特征，嚴(yán)重低血鈣的患者偶爾可有心律不齊/心臟傳導(dǎo)阻滯，典型的心電圖變化是Q-Tc和ST間期延長(zhǎng)，復(fù)極化改變，如T波高聳或倒置[5]。

2.1 唑來膦酸引起低血鈣、低血鉀的不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性判定

本例患者給予唑來膦酸注射液輸注后22 h出現(xiàn)了肌肉酸痛、四肢麻木、手足抽搐，伴呼吸困難，查體：面神經(jīng)叩擊試驗(yàn)及束臂加壓試驗(yàn)陽(yáng)性，急查Ca 2.05 mmol·L-1，血鉀3.41 mmol·L-1，之后Ca和血鉀呈進(jìn)行性加重，用藥第3天，血鈣1.47 mmol·L-1，血清白蛋白正常，用藥第4天血鉀2.79 mmol·L-1，該例患者使用唑來膦酸后出現(xiàn)了低血鈣、低血鉀，存在時(shí)間相關(guān)性，患者出現(xiàn)低血鈣、低血鉀之后給予補(bǔ)鈣、補(bǔ)鉀等對(duì)癥處理，用藥第5天，患者查體面神經(jīng)叩擊試驗(yàn)及束臂加壓試驗(yàn)陰性；用藥第6天，患者復(fù)查血鈣2.30 mmol·L-1，血鉀2.99 mmol·L-1，有所好轉(zhuǎn)。另外，該患者并未使用其他藥品，也未使用利尿劑，根據(jù)不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)[6]，該患者使用唑來膦酸引起低血鈣、低血鉀關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“很可能”。

2.2 唑來膦酸引起低血鈣的機(jī)制、危險(xiǎn)因素及預(yù)防措施

在HORIZON試驗(yàn)中，靜脈給予唑來膦酸組的低鈣血癥（鈣濃度＜ 2.075 mmol·L-1）發(fā)生率高于安慰劑組（1.30% vs 0.02%）[7]。有文獻(xiàn)[8]報(bào)道唑來膦酸引起癥狀性低血鈣可達(dá)8%。低鈣血癥可在輸注后9 ～ 11 d出現(xiàn)，且據(jù)報(bào)道為一過性和無(wú)癥狀性[7]。在維生素D缺乏狀況下接受靜脈輸注治療時(shí)，低鈣血癥可能較為嚴(yán)重且持久[9]。其引起低血鈣的機(jī)制[8]主要由于唑來膦酸可以抑制甲羥戊酸途徑中的一個(gè)關(guān)鍵酶（焦磷酸合酶），導(dǎo)致類異戊二烯脂質(zhì)產(chǎn)生減少，進(jìn)而降低了成骨細(xì)胞活性，引起血液中鈣的減少。唑來膦酸引起低血鈣與劑量相關(guān)，一般發(fā)生在用藥后數(shù)天或幾周。也有文獻(xiàn)提示[10]，唑來膦酸（密固達(dá)）使用后24 h血鈣低于正常值下限，占所有患者的37%，但是均無(wú)明顯低血鈣癥狀，而相比第4 ～ 9天只有1%患者出現(xiàn)低血鈣，提示靜滴唑來膦酸24 h更容易出現(xiàn)低血鈣。唑來膦酸引起低血鈣有以下幾個(gè)高危因素[11-13]：甲狀旁腺功能減退，維生素D缺乏以及腎功能不全，低血鎂。唑來膦酸對(duì)于血鈣的影響要強(qiáng)于其他雙膦酸鹽，臨床中適當(dāng)?shù)难a(bǔ)充鈣和維生素D可以預(yù)防低鈣血癥的發(fā)生，或者糾正維生素D缺乏的狀態(tài)也是有效的。本例患者用藥后22 h便出現(xiàn)了低血鈣與既往報(bào)道結(jié)果不太相符，分析原因有三個(gè)：①考慮該患者為原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的患者，其PTH很高，導(dǎo)致大量的骨鈣動(dòng)員入血，引起血鈣偏高，但是骨骼中鈣實(shí)際上是缺乏的，而唑來膦酸較強(qiáng)的抑制骨吸收的作用，降低了破骨活性，阻止了骨骼中的鈣鹽入血，因此在短期內(nèi)引起血鈣急劇下降；②患者25-羥基維生素D低，有研究[12]顯示雙膦酸鹽使用前維生素D的水平是用藥后出現(xiàn)低血鈣的一個(gè)重要原因，因此該患者用藥后出現(xiàn)嚴(yán)重低血鈣可能與維生素D水平低相關(guān)；③本例患者血鈣偏高且合并骨質(zhì)疏松，該患者為年輕女性骨質(zhì)疏松的原因主要考慮為甲狀旁腺功能亢進(jìn)繼發(fā)引起，治療以手術(shù)解除較高PTH狀態(tài)為首選[14]，該患者目前已明確定位，且無(wú)手術(shù)禁忌，應(yīng)首選手術(shù)。而對(duì)于高鈣血癥，使用唑來膦酸5 mg，劑量過高也可能是該例患者出現(xiàn)嚴(yán)重低血鈣的原因之一。

2.3 唑來膦酸引起低血鉀的相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

經(jīng)檢索國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)，未見唑來膦酸引起低血鉀的個(gè)案報(bào)道，在一些有關(guān)唑來膦酸的安全性評(píng)價(jià)中提示[15]，唑來膦酸用于糾正高鈣血癥時(shí)給予的水化和利尿劑的使用會(huì)引起低血鉀，主要是利尿劑引起。而在一篇個(gè)案報(bào)道中[16]，唑來膦酸使用引起范可尼綜合征，繼而出現(xiàn)了低血鉀。本例患者治療過程中唑來膦酸水化共計(jì)使用500 mL生理鹽水，且并未使用利尿劑，但在用藥后第4天患者血鉀2.79 mmol·L-1，肌酐未見明顯升高。在2008年FDA認(rèn)為雙膦酸鹽藥物與房顫風(fēng)險(xiǎn)無(wú)相關(guān)性，但在一些文獻(xiàn)中提示[17-19]，使用雙膦酸鹽可致房顫的發(fā)生率增加。低血鉀的出現(xiàn)會(huì)引起心律失常，該例患者低血鉀的時(shí)候，心電圖也有改變提示竇性心動(dòng)過速，心電圖不正常ST-T波增加（提示低鉀血癥），結(jié)合該患者的情況，建議臨床在使用唑來膦酸前應(yīng)檢查患者電解質(zhì)水平及心電圖情況，且在用藥后密切監(jiān)測(cè)電解質(zhì)變化。

綜上，唑來膦酸在臨床上應(yīng)用廣泛，常見的不良反應(yīng)流感樣癥狀包括骨痛、發(fā)熱、乏力、寒戰(zhàn)、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、低血鈣以及罕見的心房顫動(dòng)[17-19]。本例患者使用唑來膦酸后出現(xiàn)了嚴(yán)重的有癥狀的低血鈣和低血鉀，通過相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，結(jié)合本例原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的患者，術(shù)前雖然存在高鈣血癥，但小于3 mmol·L-1，且無(wú)癥狀，雖然目前有相關(guān)報(bào)道提示[20-21]，原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的患者術(shù)前使用雙膦酸鹽可以預(yù)防術(shù)后骨饑餓癥的出現(xiàn)，但是目前尚存在爭(zhēng)議，一些個(gè)案報(bào)道提示[22-23]，術(shù)前使用雙膦酸鹽后會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重低血鈣。因此建議臨床對(duì)于原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的患者在使用雙膦酸鹽時(shí)要謹(jǐn)慎，對(duì)于輕度高血鈣，無(wú)癥狀患者，一般不積極采取控制血鈣的措施，對(duì)于有癥狀、體征的中度高血鈣患者，需立即進(jìn)行治療，而對(duì)于無(wú)癥狀的中度高血鈣患者，需要根據(jù)病因決定是否需要治療，如可以治愈的甲狀旁腺功能亢進(jìn)[24]。另外，如果必須使用雙膦酸鹽，建議用藥前檢查患者的腎功能、維生素D的含量，電解質(zhì)水平，心電圖等，并密切監(jiān)測(cè)患者用藥后的電解質(zhì)變化。

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