糖尿病相關(guān)皮膚病易感基因的研究進(jìn)展

籍麗玥 王曉華 楊 斌

糖尿病是一種全世界公認(rèn)的慢性內(nèi)分泌疾病。糖尿病分為1型、2型、特異型及妊娠糖尿病四種類型。其中2型糖尿病占所有糖尿病的95%以上。據(jù)統(tǒng)計(jì),約有30%～91%的糖尿病患者合并皮膚損害[1]，一般可以分為4 類:①糖尿病相關(guān)的皮膚病變；②糖尿病并發(fā)癥引起的皮膚病變;③感染;④藥物反應(yīng)。

糖尿病伴發(fā)皮膚病的病因及機(jī)制尚不明確，目前公認(rèn)病因主要有代謝紊亂、血管病變、神經(jīng)病變、免疫系統(tǒng)異常及糖尿病相關(guān)的其他疾病，近期研究發(fā)現(xiàn)部分糖尿病相關(guān)的皮膚病變(如銀屑病、白癜風(fēng)、黑棘皮病等)，具有與糖尿病相關(guān)的易感基因。共同易感基因的發(fā)現(xiàn)也為探索糖尿病相關(guān)皮膚病病因提供了新思路。

1 糖尿病相關(guān)皮膚病的發(fā)病機(jī)制

高血糖可產(chǎn)生不同結(jié)構(gòu)的非酶糖基化(nonenzymatic glycosylation，NEG)，NEG又可以促使非酶糖基化終產(chǎn)物(AGEs)生成。AGEs的聚集可引起皮膚增厚、關(guān)節(jié)活動(dòng)受限、抑制皮膚的增殖能力，使膠原纖維剛性增加，從而使得糖尿病患者皮膚柔韌度下降，且更易破損，不易修復(fù)[2]。高血糖還可致基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)及其抑制劑(TIMPs)比例失衡。MMPs主要參與細(xì)胞外基質(zhì)降解、促進(jìn)新生血管生成、調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附、激活炎癥反應(yīng)，TIMPs是其天然抑制物。而MMPs與TIMPs比例失調(diào)可使得細(xì)胞外基質(zhì)的降解與合成紊亂，功能不能正常發(fā)揮，且皮膚膠原變少，皮膚變薄[3]。

Xu等[4]研究人員發(fā)現(xiàn)糖尿病皮損淋巴細(xì)胞凋亡率明顯較正常升高(P<0.05)，電子顯微鏡顯示大量淋巴細(xì)胞皺縮和破損，且淋巴細(xì)胞線粒體含量較少，抗炎功能下降。

糖尿病除引起機(jī)體免疫及代謝紊亂，久病還可引起皮膚末梢神經(jīng)及微血管功能異常。Maser等[5]通過測(cè)量受試者體內(nèi)骨橋蛋白(Osteopontin，OPN)水平來研究神經(jīng)系統(tǒng)與糖尿病皮膚病變之間的關(guān)系。OPN表達(dá)上調(diào)可誘導(dǎo)炎性介質(zhì)的分泌并抑制免疫細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)病變[6]。而糖尿病足的血清OPN含量較正常人群明顯升高，提示神經(jīng)系統(tǒng)病變參與了糖尿病皮膚病的發(fā)病。

隨著GWAS技術(shù)的發(fā)展已有大量證據(jù)發(fā)現(xiàn)一些糖尿病相關(guān)皮膚病擁有與糖尿病類似或相同的易感基因。其主要通過免疫炎癥通路(銀屑病、白癜風(fēng)、扁平苔癬、環(huán)狀肉芽腫)、胰島素抵抗相關(guān)通路(黑棘皮病、類脂性漸進(jìn)壞死)及脂類異常代謝通路(銀屑病)等相互作用、相互影響。

例如，2006年Krentz發(fā)現(xiàn)在對(duì)2型糖尿病合并銀屑病的患者使用格列酮類(PPAR-γ激動(dòng)劑)藥物治療時(shí)其銀屑病皮損有部分緩解作用。隨后Hack等研究發(fā)現(xiàn)PPAR-γ基因通過影響脂類代謝途徑，可誘導(dǎo)銀屑病樣皮損[7]，而在更早的時(shí)候Ghoussaini等人已發(fā)現(xiàn)PPAR-γ基因?yàn)樘悄虿∫赘谢?，其表達(dá)上調(diào)可使下游的脂聯(lián)素及胰島素敏感性激素表達(dá)下調(diào)，使脂類代謝出現(xiàn)紊亂。由此推測(cè)PPAR-γ基因通過脂類代謝方面聯(lián)系兩種疾病。此外，黑棘皮病相關(guān)易感基因胰島素受體(insulin receptor, INSR)基因的發(fā)現(xiàn)，證實(shí)IR與黑棘皮病發(fā)病具有顯著相關(guān)性，進(jìn)而從胰島素抵抗方面證實(shí)了糖尿病與黑棘皮病之間的相關(guān)性[8]。而白癜風(fēng)易感基因PTPN22的發(fā)現(xiàn)，則通過炎癥通路證實(shí)了白癜風(fēng)與糖尿病之間的聯(lián)系[9]。

2 糖尿病相關(guān)的皮膚病變

2.1 類脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死(necrobiosis lipoidica，NL) 類脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死是一種慢性肉芽腫性皮膚病，臨床上以脛前出現(xiàn)大片境界清楚的紫紅色硬皮樣斑塊，中央呈棕黃色凹陷性萎縮為特征。11%～65%的NL患者有糖尿病，20%有糖耐量異?；蛱悄虿〖易迨穂10]。

NL的發(fā)病機(jī)制與糖尿病的確切關(guān)系最常見的說法為血管管腔閉塞或微血管病變。2009年Ngo等通過免疫組化法檢測(cè)NL皮損成纖維細(xì)胞的GLUT-1(人紅細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)受體，發(fā)現(xiàn)其表達(dá)上調(diào)與患處血流量減少密切相關(guān)，而高血糖可引起GLUT-1表達(dá)上調(diào)導(dǎo)致管腔閉塞，導(dǎo)致膠原蛋白變性，產(chǎn)生NL特征性皮損。

而對(duì)于NL易感基因的報(bào)道相對(duì)較少，比較明確的是gli-1基因。Macaron等發(fā)現(xiàn)NL等肉芽腫性疾病高度表達(dá)gli-1癌基因。gli-1是一種轉(zhuǎn)錄因子，能調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖與分化，產(chǎn)生NL樣皮損，其主要通過Hedgehog信號(hào)通路來參與信號(hào)傳導(dǎo)。而在高糖環(huán)境下可激活Hedgehog 信號(hào)通路。因此可從gli-1基因來研究NL病因與高血糖之間的關(guān)系[11]，有關(guān)機(jī)制仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.2 白癜風(fēng)(Vitiligo) 白癜風(fēng)是一種皮膚黏膜色素脫失癥。人群中至少有1%～2%的人患白癜風(fēng)。一般認(rèn)為白癜風(fēng)患者是有遺傳易感的個(gè)體，在內(nèi)外因素的刺激下，出現(xiàn)免疫功能紊亂，導(dǎo)致酶系統(tǒng)抑制、黑素細(xì)胞破壞、黑素體生成或黑化障礙導(dǎo)致的色素脫失。

近年來越來越多的證據(jù)表明，白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制與伴發(fā)疾病相關(guān)。有報(bào)道稱白癜風(fēng)伴發(fā)其他疾病的概率約為6.87%，其中自身免疫性疾病(甲狀腺疾病、結(jié)締組織病、糖尿病及斑禿等)伴發(fā)率最高，其次為心血管系統(tǒng)疾病。Afkhamiar等通過對(duì)1100例2型糖尿病患者及1100名健康對(duì)照人群的白癜風(fēng)篩查發(fā)現(xiàn)，4.9%的2型糖尿病患者伴有白癜風(fēng)，而健康對(duì)照人群只有1.8%，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，提示糖尿病患者罹患白癜風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)有所增加[12]。目前歐洲已通過GWAS等方法發(fā)現(xiàn)50種白癜風(fēng)易感基因位點(diǎn)，這些位點(diǎn)主要涉及自身免疫及細(xì)胞凋亡如：PTPN22、ARID5B、PTPN1、UBASH3A、IFIH1、MCHR1、ASIP及FASLG等[13]，其中有報(bào)道證實(shí)PTPN22[9]、ARID5B[14]、PTPN1[15]、IFIH1[16]為糖尿病易感基因。

有研究顯示，蛋白酪氨酸磷酸酶非受體型22(PTPN22)基因的C1858T位點(diǎn)突變可以引起SH3區(qū)域620位的密碼子由精氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)樯彼幔沽馨屠野彼崃姿崦?LYP)表達(dá)下調(diào)，抑制T細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，破壞自體黑素細(xì)胞，從而產(chǎn)生色素缺失斑，產(chǎn)生白癜風(fēng)特征性皮損[9]。2004年Bottini等就通過GWAS發(fā)現(xiàn)PTPN22為1型糖尿病的易感基因,并定位其突變位點(diǎn)C1858T(R620W)，且該基因亦通過LPY介導(dǎo)自身免疫反應(yīng)，造成對(duì)胰島β細(xì)胞的損傷，參與1型糖尿病的發(fā)病，提示白癜風(fēng)與糖尿病有共同的免疫學(xué)通路和易感基因，可從PTPN22基因來研究糖尿病與白癜風(fēng)相關(guān)性。

此外，日本學(xué)者通過對(duì)500例糖尿病患者及243名健康對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，ARID5B基因的4個(gè)SNP位點(diǎn)(rs2893880C、rs10740055A、rs7087507A和rs10761600T)在糖尿病患者體內(nèi)的表達(dá)較正常人群明顯升高，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[14]。人類PTPN1基因定位于20ql3.1-q13.2,其三個(gè)SNPs 位點(diǎn)(rs2904268、rs2230605和rs16995309)通過上調(diào)JAK-STAT信號(hào)通路,對(duì)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)進(jìn)行負(fù)調(diào)節(jié)，從而參與糖尿病發(fā)病[15]。IFIH1基因多態(tài)性(rs3747517和rs1990760)近來被證實(shí)與1型糖尿病具有明顯的相關(guān)性[16]。以上4個(gè)基因均從免疫炎癥相關(guān)通路來影響白癜風(fēng)及糖尿病的發(fā)生。

2.3 黑棘皮病(acanthosisnigricans, AN) 黑棘皮病是指以皮膚顏色加深及乳頭狀或天鵝絨樣增厚為特征的一種皮膚病。皮損特點(diǎn)為皮膚呈天鵝絨樣增厚、色素沉著。目前主要將AN分為良性家族性黑棘皮病、良性獲得性黑棘皮病和惡性黑棘皮病三大類。

AN的發(fā)生主要認(rèn)為與遺傳、胰島素抵抗、腫瘤及自身免疫等有關(guān)。AN與IR存在內(nèi)在聯(lián)系，IR形成高胰島素血癥，胰島素以更高的親和力與胰島素樣生長(zhǎng)因子1(insulin likegrowth factor 1，IGF-1)受體結(jié)合，使皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞和(或) 成纖維細(xì)胞過度增殖，色素沉著，形成黑棘皮病的特征性皮損。

與黑棘皮病相關(guān)的易感基因比較明確的為胰島素受體(insulin receptor,INSR)基因。Kual Hojlund于2009年通過對(duì)黑棘皮病家系的分析，首次發(fā)現(xiàn)了INSR基因突變。INSR突變致使機(jī)體出現(xiàn)IR，過多的胰島素與 IGF-1受體結(jié)合，出現(xiàn)黑棘皮病樣皮損[8]。早在90年代初Davidson就證實(shí)INSR基因與糖尿病具有明顯的相關(guān)性。由此可以將胰島素受體基因作為研究黑棘皮病與糖尿病關(guān)系的研究靶點(diǎn)，也說明黑棘皮病的發(fā)生與糖尿病有遺傳相關(guān)性。

2.4 扁平苔蘚(Lichen planus, LP) LP是一種發(fā)生于四肢、口腔、生殖器黏膜等處，皮損表現(xiàn)為紫紅色多角形扁平丘疹的自限性炎癥性皮膚病, 易反復(fù)，病程長(zhǎng)。

LP的病因有自身免疫、遺傳、感染、精神神經(jīng)、藥物等學(xué)說，其中細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)被認(rèn)為是LP發(fā)病的主要原因。1966年Grinspan等發(fā)現(xiàn)40%口腔黏膜扁平苔蘚(OLP)患者有糖尿病，5.71%糖尿病患者有OLP，首次報(bào)道OPL與糖尿病有相關(guān)性。近幾年LP的易感基因相關(guān)報(bào)道，如：HLA-DRB1*11基因、IL-23R基因、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1基因、IL-17等，其中IL-17基因上調(diào)可誘發(fā)及加重小鼠糖尿病的發(fā)生，并刺激自身BDCT活化，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞胰島浸潤(rùn)，最終破壞胰島細(xì)胞，形成I型糖尿病，因此可以推測(cè)該基因與糖尿病伴發(fā)LP相關(guān)[17]。目前尚未有對(duì)這兩種疾病基因?qū)用嫦嚓P(guān)性分析的研究及報(bào)道。

2.5 環(huán)狀肉芽腫(grannuloma annulare，GA) GA又名假類風(fēng)濕結(jié)節(jié) ( pseudorheumatoidnodule) 。是以肢端環(huán)狀丘疹和結(jié)節(jié)性損害為特征的慢性炎癥性皮膚病。該病主要分為：局限型、泛發(fā)型或者播散型、皮下型和穿通型等。

該病的病因尚不明確，主要有免疫因素、遺傳因素、伴發(fā)系統(tǒng)性疾病相關(guān)因素、感染因素、藥物因素等。其中糖尿病與GA的相關(guān)性越來越受到研究者們的重視。Alirezaei等對(duì)28例GA患者研究發(fā)現(xiàn)，其空腹血糖水平的均值高于健康對(duì)照組(P=0.004)。Giuseppe等提出TNF-α基因?yàn)榘℅A在內(nèi)的炎癥性疾病的易感基因[18]。近幾年有報(bào)道發(fā)現(xiàn)gli-1基因不僅在NL患者皮損表達(dá)上調(diào)，在GA的皮損中也有異常表達(dá)，由此推測(cè)gli-1基因?yàn)镚A、NL及糖尿病的共同易感基因。

2.6 銀屑病(psoriasis) 銀屑病是一種慢性、復(fù)發(fā)性、炎性皮膚病。以角質(zhì)細(xì)胞過度增生、新生血管生成、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)為組織病理特點(diǎn)?？紤]其發(fā)病機(jī)制與遺傳、免疫、感染、內(nèi)分泌、神經(jīng)精神、藥物及環(huán)境等多種因素有關(guān)。近年來流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)銀屑病除外皮膚表現(xiàn)，伴發(fā)其他疾病的比例逐年增加，其中包括糖尿病。Takeshita等經(jīng)過對(duì)美國(guó)銀屑病患者的大量樣本的統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)高達(dá)30%的銀屑病患者可能發(fā)展為銀屑病性關(guān)節(jié)炎，58%的患者更易發(fā)生重大心臟事件，46%可能發(fā)展為2型糖尿病，43%易患腦卒中，約有1/4可能會(huì)患抑郁癥。Armstrong等[19]通過對(duì)142個(gè)出版物及27個(gè)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的mate分析，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的銀屑病患病率高于正常人群。Shibata等[20]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，敲除脂聯(lián)素基因(APN)的小鼠可通過抑制T淋巴細(xì)胞的(IL)-23/Th17信號(hào)通路出現(xiàn)角質(zhì)形成細(xì)胞過度增殖銀屑病樣皮損，而APN的水平下降可導(dǎo)致IR的加重，進(jìn)而可導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生。APN下調(diào)可引起糖尿病患者IR，增加銀屑病患病風(fēng)險(xiǎn)。APN基因主要通過脂類異常代謝途徑及胰島素抵抗途徑參與糖尿病及銀屑病的形成。

此外，Yonghong等通過對(duì)1448例銀屑病患者及1385名健康對(duì)照進(jìn)行分析，尋找到3個(gè)銀屑病相關(guān)易感基因(ADAM33、CDKAL1及PTPN22)，其中CDKAL1和PTPN22基因已被證實(shí)為糖尿病相關(guān)易感基因。CDKAL1的SNP位點(diǎn)(rs7756992)主要通過使β細(xì)胞功能受損、胰島素分泌減少，參與糖尿病的發(fā)生。PTPN22及PPAR-γ基因上文已有介紹，由此可以將上述基因歸為糖尿病與銀屑病共同易感基因。為研究銀屑病與糖尿病相關(guān)性提供了理論支持。

3 小結(jié)

糖尿病相關(guān)皮膚病的病因及機(jī)制尚未研究明確，然糖尿病伴發(fā)這幾種皮膚病幾率明顯較正常人高，考慮有相同的基因或信號(hào)傳導(dǎo)通路，本文主要從基因角度總結(jié)近5年相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道兩種疾病共同易感基因，或是疑似共同易感基因，為進(jìn)一步了解和研究糖尿病相關(guān)性皮膚病提供了新的思路。

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