電、磁刺激在耳鳴治療中的應(yīng)用進(jìn)展

張晨 李樹峰

電磁場(chǎng)作用于生物體時(shí)，會(huì)產(chǎn)生與生命現(xiàn)象有關(guān)的響應(yīng)，即生物效應(yīng)。電磁場(chǎng)的生物效應(yīng)可以為臨床醫(yī)學(xué)診斷、治療提供新的思路和方法。隨著腦科學(xué)的發(fā)展，電磁場(chǎng)的生物效應(yīng)在大腦科學(xué)研究中得到了越來越多的重視，利用電磁場(chǎng)刺激大腦神經(jīng)與傳統(tǒng)藥學(xué)方法相比具有損傷小、效果明顯等優(yōu)點(diǎn)。不同參數(shù)的電磁場(chǎng)刺激可以在大腦神經(jīng)中產(chǎn)生不同的生物學(xué)效應(yīng)，進(jìn)而達(dá)到干預(yù)調(diào)控神經(jīng)活動(dòng)的作用。

耳鳴是在無耳內(nèi)部聲源和外界聲源存在時(shí)，在內(nèi)耳或者中樞神經(jīng)系統(tǒng)中出現(xiàn)的異常生物電活動(dòng)。10%～15%的成年人有長(zhǎng)期耳鳴，6%～25%的人日常生活受其干擾，如睡眠障礙、注意力不集中，嚴(yán)重者還會(huì)有抑郁和焦慮的癥狀。目前普遍認(rèn)為耳鳴不是一種獨(dú)立疾病[1]。耳鳴通常發(fā)生在急性或慢性耳蝸損傷或病變后，它的形成和持續(xù)是不同中樞皮質(zhì)或者皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)過度活動(dòng)和重組的結(jié)果[2]。一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究和功能性磁共振成像研究(functional magnetic resonance imaging, fMRI)支持了耳鳴的傳入神經(jīng)阻滯學(xué)說[3-5]。同時(shí)有研究[6-7]表明，非聽覺的大腦結(jié)構(gòu)，如前扣帶皮質(zhì)、背外側(cè)前額葉皮質(zhì)、杏仁核、海馬和腹側(cè)紋狀體也在耳鳴的形成中發(fā)揮作用。隨著對(duì)耳鳴發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入以及聽覺神經(jīng)科學(xué)的發(fā)展，電、磁刺激在改善耳鳴癥狀中的作用日益凸顯。一方面，電、磁刺激可以抑制耳鳴患者聽覺相關(guān)神經(jīng)元的異常電活動(dòng)，如動(dòng)作電位的產(chǎn)生和傳導(dǎo)，同時(shí)還可以降低相關(guān)皮質(zhì)的過度興奮[8]；另一方面，參與了包括聽覺在內(nèi)的多種主觀感覺傳遞控制的扣帶回，其神經(jīng)元的電活性也可被電、磁刺激形成的電流所影響，從而形成了一個(gè)自上而下的抑制作用[9]。

1 電刺激療法

1.1 腦深部刺激 腦深部刺激(deep brain stimulation，DBS)通過在腦的深部埋置刺激電極，直接將電刺激施加在與疾病相關(guān)的腦區(qū)內(nèi)，刺激的強(qiáng)度、波寬、頻率等參數(shù)可由腦外的刺激器控制和調(diào)整。對(duì)于使用DBS治療耳鳴，已有少量研究顯示其有效性。Shi等[10]對(duì)7例運(yùn)動(dòng)功能障礙且伴有耳鳴的患者行丘腦腹側(cè)中間核DBS治療，其中3例患者使用DBS后耳鳴響度降低。7例患者中的4例進(jìn)行了詳細(xì)的聽力測(cè)試和耳鳴測(cè)試，其中2例患者DBS后耳鳴程度減弱，且在DBS結(jié)束后也持續(xù)抑制了15～20 min。Cheung等[11]進(jìn)一步探討了DBS尾狀核對(duì)耳鳴的影響，在6例同時(shí)伴有震顫和慢性耳鳴的患者中(其中5例患者有帕金森病，1例患者有特發(fā)性震顫)，5例患者接受了尾狀核DBS，1例帕金森病患者因?yàn)榫駹顟B(tài)只植入電極并沒有進(jìn)行電刺激。結(jié)果5例患者耳鳴響度下降，其中包括只植入電極未進(jìn)行電刺激的患者，可能與麻醉等因素有關(guān)?？傮w而言，該實(shí)驗(yàn)證實(shí)DBS的尾狀核神經(jīng)調(diào)節(jié)對(duì)耳鳴患者是有影響的，但還需要更加深入的研究。Offutt等[12]通過對(duì)豚鼠下丘腦背側(cè)和中央?yún)^(qū)進(jìn)行DBS發(fā)現(xiàn)，對(duì)下丘腦背側(cè)區(qū)的刺激可以抑制下丘腦中央?yún)^(qū)的興奮性，而耳鳴的產(chǎn)生與下丘腦中央?yún)^(qū)等聽覺系統(tǒng)的過度興奮有關(guān)，所以下丘腦中央?yún)^(qū)的DBS有望用于耳鳴的治療。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還表明，耳蝸核的DBS減弱了耳鳴相關(guān)行為[13]，同時(shí)伏隔核和尾狀核也可能是DBS刺激的潛在靶點(diǎn)[14]。但是DBS治療耳鳴臨床研究的開展存在較大困難，尤其是在沒有其他顱內(nèi)疾病需要DBS治療的情況下，所以相關(guān)研究有待進(jìn)一步深入。尤其是應(yīng)對(duì)DBS可能的副作用進(jìn)行更加全面的評(píng)估，對(duì)耳鳴治療效果的評(píng)估需要進(jìn)一步完善，同時(shí)也需要更深入的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究以明確其最佳的刺激部位和刺激參數(shù)。

1.2 經(jīng)顱直流電刺激 經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation, tDCS)是一種通過陽性和陰性電極在頭皮特定位點(diǎn)施加微弱電流(1～2 mA)調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)興奮性的非侵入性技術(shù)。tDCS有興奮性刺激、抑制性刺激和偽刺激3種刺激模式，其刺激參數(shù)包括刺激位點(diǎn)、電流強(qiáng)度、刺激持續(xù)時(shí)間、真?zhèn)未碳さ?。其調(diào)節(jié)大腦興奮性主要有以下機(jī)制：電流通過電極極性的方式調(diào)節(jié)興奮性及修飾N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate, NMDA)受體引起突觸性能的改變；tDCS陽極和陰極對(duì)大腦皮質(zhì)興奮性的影響可以使靜息膜電位發(fā)生去極化或超極化，從而使大腦皮質(zhì)的興奮性在陽極附近增強(qiáng)，而在陰極附近減弱； tDCS通過對(duì)皮質(zhì)內(nèi)和皮質(zhì)脊髓束內(nèi)神經(jīng)元的調(diào)控改變大腦興奮性[15]； tDCS也可能影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)中非神經(jīng)元成分，研究發(fā)現(xiàn)陽極tDCS可以誘導(dǎo)大腦血管長(zhǎng)時(shí)間擴(kuò)張[16]。Fregn等[17]對(duì)左顳頂葉皮質(zhì)進(jìn)行6次3 min的1 mA電流陽極tDCS刺激，并將陰極置于眶上區(qū)對(duì)側(cè)，結(jié)果顯示耳鳴的暫時(shí)性減弱，另外與10 Hz的高頻rTMS有相同的作用效果。但是左顳頂葉皮質(zhì)陰極tDCS刺激則沒有明顯效果，有可能是陰極tDCS刺激時(shí)間太短而沒有對(duì)大腦皮質(zhì)造成影響，高強(qiáng)度和長(zhǎng)時(shí)間刺激可能會(huì)顯著減輕耳鳴[18]。在Vanneste等[19]進(jìn)行的一項(xiàng)20 min的1.5 mA雙側(cè)tDCS背外側(cè)前額葉皮質(zhì)試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)30%的耳鳴患者有顯著的響度降低；并且腦電圖顯示，在前扣帶回前部皮質(zhì)中α1波(頻率為8～10 Hz)顯著增加，右側(cè)初級(jí)聽覺皮質(zhì)和次級(jí)體感皮質(zhì)中β3波(頻率為21.5～30 Hz)和γ波(頻率為30.5～44 Hz)顯著降低[20]。這項(xiàng)研究表明，雙側(cè)tDCS不僅調(diào)節(jié)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)區(qū)域，還間接影響與耳鳴形成相關(guān)的大腦區(qū)域。在Vanneste等[21]的后續(xù)實(shí)驗(yàn)中，將陽極和陰極分別置于雙側(cè)聽覺皮質(zhì)，結(jié)果耳鳴并沒有得到改善，可能是因?yàn)閷?duì)聽覺皮質(zhì)的刺激并不能產(chǎn)生良好的效果。Pal等[22]的隨機(jī)對(duì)照研究雖然證明前額葉皮質(zhì)區(qū)域和聽覺皮質(zhì)區(qū)域tDCS對(duì)大腦沒有損害，但是其對(duì)慢性耳鳴也無任何抑制作用。Henin等[23]則對(duì)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了改善，對(duì)雙側(cè)前額葉皮質(zhì)區(qū)域和聽覺皮質(zhì)區(qū)域進(jìn)行了高精準(zhǔn)度tDCS(high-definition tDCS， HD-tDCS )。他們將2對(duì)電極陽極分別植入兩側(cè)聽覺皮質(zhì)區(qū)域，陰極分別植入兩側(cè)前額葉皮質(zhì)區(qū)域，通過對(duì)2對(duì)1 mA的電極長(zhǎng)達(dá)40 min的刺激，發(fā)現(xiàn)HD-tDCS對(duì)耳鳴也無明顯改善。

關(guān)于tDCS對(duì)耳鳴的療效，需要進(jìn)行更多的研究延長(zhǎng)刺激時(shí)間來觀察對(duì)后續(xù)的影響。同時(shí)HD-tDCS和經(jīng)顱隨機(jī)噪聲刺激(tRNS，transcranial random noise stimulation)等新技術(shù)可能會(huì)有更大的優(yōu)勢(shì)。HD-tDCS具有更強(qiáng)的刺激能力和更長(zhǎng)的刺激周期，而tRNS則在短暫性耳鳴的抑制中具有更好的療效。tDCS的基本機(jī)制還未被完全了解，還需要對(duì)刺激部位和刺激參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化以提高治療耳鳴的效果。

1.3 迷走神經(jīng)刺激 迷走神經(jīng)刺激(vagus nerve stimulation，VNS)是通過外科手術(shù)將線圈放在左頸部?jī)?nèi)的迷走神經(jīng)上，調(diào)整電刺激參數(shù)與模式，自動(dòng)刺激迷走神經(jīng)來達(dá)到調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)興奮性的作用。Hyvarinen等[24]研究發(fā)現(xiàn)，VNS可以成功調(diào)節(jié)與耳鳴相關(guān)的β波(頻率為12～30 Hz)和γ波(頻率為30～48 Hz)，因此可能作為治療耳鳴的新方法。同時(shí)先前研究通過fMRI和腦電路已經(jīng)證明迷走神經(jīng)耳支刺激可以激活迷走神經(jīng)系統(tǒng)[25-27]。Ylikoski等[28]分析了97例接受經(jīng)皮VNS刺激15～60 min前后心率變異性(heart rate variability，HRV)的變化。因?yàn)閲?yán)重耳鳴患者常常表現(xiàn)出自主神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，而自主神經(jīng)系統(tǒng)失衡往往表現(xiàn)出HRV的降低，所以HRV可以反映出VNS的治療效果。研究發(fā)現(xiàn)，約3/4患者的交感神經(jīng)優(yōu)勢(shì)降低，即其對(duì)自主神經(jīng)系統(tǒng)平衡的恢復(fù)起到了促進(jìn)作用。曾祥麗等[29]通過對(duì)64例慢性耳鳴患者的經(jīng)皮VNS，發(fā)現(xiàn)經(jīng)皮VNS能減輕患者焦慮障礙，改善睡眠質(zhì)量，有超過80%的患者獲得一定程度的主觀癥狀改善。

1.4 經(jīng)皮神經(jīng)電刺激

經(jīng)皮神經(jīng)電刺激(transcutaneous electric nerve stimulation ，TENS)即電針療法，是一項(xiàng)非侵入性降低急性和慢性疼痛的方法。這是在傳統(tǒng)針灸治療的基礎(chǔ)上加上電刺激，通過改變膜電位導(dǎo)致神經(jīng)纖維超極化。最開始發(fā)現(xiàn)正中神經(jīng)的TENS可以調(diào)節(jié)某些耳鳴患者的耳鳴情況[30]。在一項(xiàng)500例耳鳴患者的研究中也獲得了類似的結(jié)果，TENS被用于耳郭和耳屏上的20個(gè)任意選擇的點(diǎn)，其中53%患者的耳鳴癥狀得到改善[31]。Vanneste等[32]分析了經(jīng)皮神經(jīng)電刺激C2頸神經(jīng)對(duì)耳鳴的影響，240例患者接受了不同時(shí)長(zhǎng)的刺激，結(jié)果有18%的患者表現(xiàn)為明顯的耳鳴抑制，并且隨著刺激的進(jìn)行，抑制耳鳴的效果一直存在。在中國(guó)有很多研究者通過TENS和其他治療方式聯(lián)合使用。劉敏娟等[33]使用TENS聯(lián)合聲頻共振的方式對(duì)100例患者進(jìn)行治療，與對(duì)照組有效率80.3%相比，治療組為97.2%，但是其沒有設(shè)立單獨(dú)的電針治療組。另外朱夢(mèng)蝶等[34]聯(lián)合TENS和藥物治療，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療療效優(yōu)于單純藥物治療，并且可以降低主觀性耳鳴患者聽性腦干反應(yīng)的V波反應(yīng)閾。但是目前的研究大多是聯(lián)合TENS和其他康復(fù)治療進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，尚無法確定其與哪種治療手段配合效果會(huì)更好。

2 磁刺激療法

磁刺激療法(magnetic field therapy)的主要方式是經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)。TMS是利用瞬變的脈沖磁場(chǎng)穿過顱骨，改變大腦皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞膜電位，產(chǎn)生感應(yīng)電流，從而影響腦組織代謝和神經(jīng)電活動(dòng)。如果刺激運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)，誘發(fā)并記錄到肌肉收縮反應(yīng)，稱為運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位(MEPs)[35]。TMS包括3種模式，即單脈沖TMS(single pulse TMS，spTMS)，雙脈沖TMS(pair-pulse TMS，ppTMS)和重復(fù)TMS(repetitive TMS, rTMS)。不同TMS模式激活神經(jīng)元軸突可產(chǎn)生不同的生物學(xué)效應(yīng)。其中rTMS是通過一系列電磁波對(duì)大腦局部區(qū)域的反復(fù)刺激，使其中的神經(jīng)元產(chǎn)生電流。rTMS應(yīng)用于運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)或背外側(cè)前額葉皮質(zhì)可增加或減少與受刺激區(qū)域相連的大腦皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)域單胺(特別是多巴胺)的釋放[36]。此外，應(yīng)用于前額葉皮質(zhì)的高頻rTMS可能通過刺激前額葉的谷氨酸能神經(jīng)元起作用，并能增加腦內(nèi)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子[37]。刺激的效果隨著與磁刺激線圈距離的增大而減小。一般來說，作用在大腦皮質(zhì)上的低頻率刺激(≤1 Hz)會(huì)降低細(xì)胞的興奮性[38]，而高頻率刺激(≥5 Hz)則會(huì)增加大腦皮質(zhì)的興奮性。最新的研究表明，TMS可以通過其熱效應(yīng)加熱神經(jīng)元胞膜上的磁性納米粒子(magnetic nanoparticles，MNPs)來激活熱敏的熱敏辣椒素受體-1通道(transient receptor potential cation channel subfamily V member 1，TRPV1)，使海馬神經(jīng)元去極化，進(jìn)而控制清醒小鼠的行為[39]。

用TMS治療耳鳴的效果與其刺激的部位、頻率、時(shí)間長(zhǎng)短、線圈放置都有關(guān)系。根據(jù)Soleimani等[40]最近的研究，磁刺激對(duì)降低耳鳴的響度或嚴(yán)重程度有一定程度的療效，有效率為35%。Bilici等[41]發(fā)現(xiàn)，無論是在1 Hz或者10 Hz的頻率下，10 d的治療周期是最有效的。Khedr等[42]比較了2周治療周期下不同頻率(1、10、25 Hz)的影響，發(fā)現(xiàn)不同的rTMS無明顯差異，與Bilici的研究結(jié)果一樣。Vanneste等[43]研究顯示，只有1、3 Hz的rTMS刺激額葉時(shí)，耳鳴程度明顯減輕，5 Hz刺激則無明顯改善，達(dá)到20 Hz時(shí)反而會(huì)加重耳鳴?？赡艿脑蚴堑皖l率刺激可以抑制額葉神經(jīng)元電活動(dòng)從而改善耳鳴。同時(shí)，通過對(duì)治療后1個(gè)月[44]、6個(gè)月[45]的觀察，發(fā)現(xiàn)rTMS都有很好的療效。另一個(gè)影響rTMS治療效果的是刺激參數(shù)。大多數(shù)研究都使用強(qiáng)度為靜息運(yùn)動(dòng)閾值80%～120%的脈沖來刺激。Meeus等[46]得出結(jié)論，刺激強(qiáng)度對(duì)提高減輕耳鳴的效果作用不明顯。由于大腦皮質(zhì)解剖和功能的個(gè)體性差異，同一刺激強(qiáng)度對(duì)于不同個(gè)體的刺激產(chǎn)生的效果是有差異的。還有一個(gè)影響因素是TMS線圈放置的位置。Plewnia等[47]通過PET來檢測(cè)研究發(fā)現(xiàn)，TMS線圈放置于患者左顳區(qū)時(shí)，耳鳴抑制效果最好。Frank等[48]發(fā)現(xiàn)雙側(cè)、左側(cè)和右側(cè)3組耳鳴患者通過左側(cè)的rTMS治療后，雙側(cè)和左側(cè)耳鳴患者表現(xiàn)出較好的治療效果，研究者猜測(cè)這可能是因?yàn)橛覀?cè)耳鳴者的左側(cè)聽覺皮質(zhì)發(fā)送更少的異常神經(jīng)元放電。Khedr等[49]研究發(fā)現(xiàn)，rTMS對(duì)同側(cè)耳鳴有更好的效果。但是由于缺乏匹配良好的安慰對(duì)照和雙盲，患者隨訪率低，存在選擇偏倚。rTMS已經(jīng)被證實(shí)有望緩解耳鳴癥狀，但是由于各種因素的限制，其應(yīng)用在臨床常規(guī)背景下仍然有許多不確定性，同時(shí)大多數(shù)研究都沒有應(yīng)用神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)，對(duì)于刺激部位還不能達(dá)到精確定位，所以還需要進(jìn)一步的研究來確定rTMS線圈位置、刺激頻率和強(qiáng)度的最佳參數(shù)以及其他基本的程序問題，進(jìn)而針對(duì)不同患者應(yīng)用個(gè)體化治療方案。

3 電、磁刺激的展望

耳鳴的原因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多變。根據(jù)患者個(gè)體特點(diǎn)，選擇恰當(dāng)?shù)姆绞綄?duì)部分耳鳴患者不失為有效的治療方法。電、磁刺激可以改善耳鳴癥狀，可以與其他治療方式聯(lián)合使用，達(dá)到綜合治療的目的。未來的研究有必要綜合考慮聽力、耳鳴分型、病程等各種因素。同時(shí)還需要更多的研究提供更多的實(shí)驗(yàn)參數(shù)和臨床證據(jù)，進(jìn)而針對(duì)不同的患者狀況制訂個(gè)體化的治療方案。

除在耳鳴中的應(yīng)用，電、磁刺激還被廣泛地應(yīng)用于卒中(中風(fēng))后恢復(fù)，帕金森病、阿爾茨海默病等神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病?？偟膩碚f，電、磁刺激作為難治性神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病的一項(xiàng)安全有效的治療方案，已經(jīng)引起越來越多的重視。同時(shí)其副作用也是值得注意的。相信隨著精準(zhǔn)刺激的發(fā)展，電、磁刺激在耳鳴的診療中會(huì)有廣闊的前景。