重癥肌無力相關(guān)抗體及治療相關(guān)性的研究進(jìn)展

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重癥肌無力(MG)是一種累及神經(jīng)肌肉接頭的自身免疫性疾病，其發(fā)病機(jī)制與多種抗體有關(guān)，如乙酰膽堿受體抗體(AChR-Ab)、肌肉特異性酪氨酸激酶抗體(MuSK-Ab)、低密度脂蛋白4抗體(LRP4-Ab)、連接素抗體(Titin-Ab)、蘭尼堿受體抗體(RyR-Ab)聚蛋白抗體(Agrin-Ab)等。近年來，國(guó)內(nèi)外對(duì)于不同抗體所引起的該疾病提出了各種相應(yīng)的治療方案。本研究通過對(duì)不同抗體的治療方案進(jìn)行總結(jié)，以期為臨床的治療提供更多的治療方案?，F(xiàn)對(duì)關(guān)于這些自身抗體研究進(jìn)展綜述如下。

1 乙酰膽堿受體抗體

AChR-Ab主要分為IgG1和IgG3亞群，通過與突觸后膜上的AChR結(jié)合，激活補(bǔ)體的瀑布式反應(yīng)，致使突觸后膜破壞，從而減弱信號(hào)傳導(dǎo)，出現(xiàn)肌無力。一項(xiàng)關(guān)于437例MG病人的研究發(fā)現(xiàn)，AChR-Ab的陽性率為82.2%，合并胸腺瘤的MG中AChR-Ab的陽性率為99.2%[1]，特異性幾乎為100%[2]。作用于乙酰膽堿受體(AChR)的α亞群抗體比β亞群抗體致病性更強(qiáng)，故AChR亞群類型影響疾病的嚴(yán)重程度[3]?？贵w滴度水平與疾病嚴(yán)重程度無關(guān)[2]。抗體陽性MG病人需早期行胸腺切除術(shù)，對(duì)于早發(fā)型(發(fā)病年齡<50歲)的臨床獲益遠(yuǎn)大于晚發(fā)型(發(fā)病年齡>50歲)。在藥物治療AChR-Ab陽性MG病人時(shí)，有研究表明利妥昔單抗是有效的，同時(shí)可降低抗體水平[4]。依庫麗單抗能有效緩解難治性、全身型、AChR-Ab陽性的MG病人的臨床癥狀，其安全性和耐受性均較好[5]。Sanders等[6]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)單劑量Tirasemtiv對(duì)于AChR-Ab陽性病人的有效率高于安慰劑組，但研究較少。Homma 等[7]對(duì)AChR-Ab陽性的MG大鼠應(yīng)用AChR-Fc(一種治療性的生物分子)，發(fā)現(xiàn)此藥可明顯改善癥狀，呈劑量相關(guān)性。放射免疫沉淀法是目前最可靠的檢測(cè)手段[8]。

2 肌肉特異性酪氨酸激酶抗體

肌肉特異性酪氨酸激酶(MuSK)是神經(jīng)-肌肉接頭發(fā)育必需的神經(jīng)源性蛋白受體組成成分，表達(dá)在成熟的神經(jīng)肌肉接頭處，能夠通過介導(dǎo)聚集蛋白，誘導(dǎo) AChRs 聚集于突觸后膜。MuSK-Ab 可能是通過以下兩個(gè)方面引起 MG， 一方面是減少突觸后膜的數(shù)量和阻礙AChR聚集：另一方面是阻斷自身信號(hào)傳導(dǎo)通路，主要通過低密度脂蛋白4(LRP4)來實(shí)現(xiàn)。此抗體陽性率為1%～10%， 大多數(shù)屬于IgG4?？贵w滴度與疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[8]。女性陽性率大于男性，發(fā)病早，一般不超過60歲，波動(dòng)性肌無力少見，通常早期累及延髓和面肌，出現(xiàn)呼吸肌無力[9]。MuSK-Ab陽性的MG很少發(fā)生胸腺增生和胸腺瘤。在遺傳學(xué)上，HLA-DRB1*14 和DQB1*05與MuSK-Ab密切相關(guān)[10]。在治療MuSK-Ab陽性病人時(shí)，乙酰膽堿酯酶抑制劑和免疫球蛋白效果差，而激素和血漿置換效果較好，環(huán)磷酰胺和利妥昔單抗均有效[9]。有研究表明ColQ-MuSK相互作用導(dǎo)致MuSK抗體陽性的MG病人用膽堿酯酶抑制劑效果差[11]。Iorio等[12]對(duì)168例使用利妥昔單抗治療的病人進(jìn)行了Meta分析，發(fā)現(xiàn)MuSK-Ab陽性病人有效率為88.8%，明顯高于陰性病人，用藥過程中可能會(huì)出現(xiàn)其他自身免疫性疾病和進(jìn)展性多發(fā)腦白質(zhì)病變。有研究表明胸腺切除術(shù)后抗體滴度未減少，但免疫抑制劑用量減少[13]。關(guān)于胸腺切除術(shù)的有效性尚需進(jìn)一步證實(shí)。放射免疫沉淀法是標(biāo)準(zhǔn)的MuSK-Ab檢測(cè)方法。

3 低密度脂蛋白4抗體

低密度脂蛋白4是聚集蛋白和MuSK 的受體。LRP4-Ab主要是由IgG1亞群組成，可抑制聚集蛋白誘導(dǎo)的MuSK 激活和 AChR 在肌細(xì)胞的聚集，可介導(dǎo)補(bǔ)體依賴的細(xì)胞裂解，說明LRP4-Ab會(huì)使神經(jīng)肌肉終板失去功能且是MG的致病性抗體[14]。此抗體陽性率為1%～5% ，在AChR-Ab和MuSK-Ab雙陰性的MG中陽性率為14.5%，在雙陽性病人中為13%[15]。其臨床表現(xiàn)主要為嚴(yán)重的四肢無力或進(jìn)行性延髓麻痹，病情中等，通常發(fā)生于年輕女性，幾乎不出現(xiàn)重癥肌無力危象，無伴發(fā)胸腺瘤的報(bào)道，重復(fù)神經(jīng)電刺激正常[16]。Beck等[17]發(fā)現(xiàn)當(dāng)病人出現(xiàn)急性呼吸衰竭不伴有其他肌肉受累時(shí)，應(yīng)考慮 LRP4抗體陽性的MG。有病例報(bào)道提示，對(duì)于臨床高度懷疑的MG，如常規(guī)檢查結(jié)果均為陰性，應(yīng)檢測(cè)LRP4-Ab[18]。在藥物治療方面，9.6%的LRP4抗體陽性MG病人膽堿酯酶抑制劑及免疫球蛋白療效差，激素和他克莫司效果好。一些病例報(bào)道提示部分病人行胸腺切除術(shù)后癥狀明顯好轉(zhuǎn)[4]，但因病例數(shù)較少，還需進(jìn)一步研究。有報(bào)道稱在肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)病人的腦脊液和血液中發(fā)現(xiàn)了LRP4-Ab，對(duì)于此抗體的特異性仍存在爭(zhēng)議[19]。關(guān)于LRP4-Ab的標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)方法還需進(jìn)一步探討。

4 連接素抗體

Titin-Ab作用于連接素分子上的MGT-30 分子(由A/I 帶交界處的主要免疫原性區(qū) cDNA 序列表達(dá))，影響肌小結(jié)的收縮，導(dǎo)致肌無力的發(fā)生[20]。在AChR-Ab陽性的MG病人中陽性率為20%～30%，一項(xiàng)關(guān)于437例MG病人的研究發(fā)現(xiàn)Titin-Ab的陽性率為28.4%，在有胸腺瘤的MG中Titin-Ab的陽性率是50.8%，在晚發(fā)型MG中Titin-Ab陽性率為54.4%[1]。在早發(fā)型MG中，此抗體陽性高度提示胸腺瘤[21]。Titin-Ab可用于MG的診斷、MG病人是否合并胸腺瘤的鑒別和Osserman 分型，抗體滴度越高，病情越嚴(yán)重[22]。Titin-Ab和RyR-Ab同時(shí)陽性提示潛在胸腺瘤可能性大，病情較重，預(yù)后較差，需要更為積極的免疫抑制治療。已有專門的Titin-Ab試劑盒用于檢測(cè)，并有研究證實(shí)放射免疫沉淀試驗(yàn)檢測(cè)優(yōu)于酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)[20]。

5 蘭尼堿受體抗體

蘭尼堿(RyR)是一種跨膜型的鈣通道蛋白，在鈣離子釋放和骨骼肌興奮收縮耦聯(lián)中這種蛋白發(fā)揮作用，RyR-Ab抑制蘭尼堿結(jié)合到RyR并且關(guān)閉RyR離子通道，抑制 Ca2+釋放，使骨骼肌不能有效收縮，從而產(chǎn)生肌無力的癥狀。此抗體陽性率為23.8%，在有胸腺瘤的MG中RyR-Ab陽性率為46.9%，在晚發(fā)型MG中RyR-Ab陽性率為33.3%[1]。RyR-Ab陽性的MG病人病情較重，如全身肌無力，伴有明顯的球部癥狀，甚至因呼吸肌無力需要輔助呼吸。研究顯示胸腺瘤組和非胸腺瘤組抗體陽性率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，RyR-Ab陽性的MG多為晚發(fā)型，且抗體滴度水平與病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)[22]。關(guān)于該抗體治療相關(guān)性研究較少。

6 聚蛋白抗體

聚蛋白(Agrin)可誘導(dǎo)MuSK激活和AChR聚集，此過程需要LRP4 的介入[23]。Agrin-Ab干擾AChR錨定在突觸區(qū)，出現(xiàn)神經(jīng)肌肉傳遞功能障礙。Witzemann等[24]發(fā)現(xiàn)Agrin可調(diào)節(jié)神經(jīng)-肌肉接頭的形成、維護(hù)和再生，Agrin-Ab導(dǎo)致神經(jīng)肌肉傳遞功能受限。至今關(guān)于此抗體的致病機(jī)制仍在研究中。Agrin-Ab僅在MG病人中檢測(cè)到，特異性高，目前關(guān)于Agrin-Ab陽性MG病人的臨床表現(xiàn)及治療方法鮮有研究。

7 Collagen Q-Ab

Collagen Q僅出現(xiàn)在神經(jīng)肌肉接頭處，濃聚乙酰膽堿酯酶[8]。Collagen Q-Ab陽性率為3%，在正常人群中也可檢出此抗體[25]，關(guān)于此抗體的致病性和治療反應(yīng)仍需進(jìn)一步研究。

8 KV1.4-Ab

KV1.4-Ab通過作用于骨骼肌上KV1.4的 alpha 亞單位，從而影響鉀離子電壓門控通道，有10%～20%的陽性率，會(huì)和心肌上的電壓門控鉀離子通道相互作用[26]。Suzuki等[27]發(fā)現(xiàn)60%的KV1.4-Ab陽性MG病人會(huì)發(fā)生T波異常和QT間期延長(zhǎng)等心電圖異常表現(xiàn)。在日本的一項(xiàng)隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，此抗體可引起MG的加重以及心臟并發(fā)癥的發(fā)生，甚至?xí)l(fā)展為自身免疫的心肌炎[26]。KV1.4-Ab陽性的MG病人常合并胸腺瘤。關(guān)于KV1.4-Ab陽性的MG臨床表現(xiàn)和治療反應(yīng)有待研究。

9 Cortactin-Ab

Cortactin是AChR聚集過程中的信號(hào)蛋白，Cortactin-Ab影響此過程。Cortactin-Ab 在AChR-Ab和MuSK-Ab雙陰性的MG中的陽性率為20%，在正常人和患有多種自身免疫性疾病的病人中也可檢測(cè)到，臨床表現(xiàn)為眼肌型或輕度全身型，首發(fā)癥狀多為眼肌受累[28]。關(guān)于此抗體的致病性和治療反應(yīng)有待探討。

10 結(jié) 語

重癥肌無力是一種影響突觸后膜的自身免疫性疾病，目前發(fā)現(xiàn)AChR-Ab、MuSK-Ab、LRP4-Ab、 Agrin-Ab、Titin-Ab等多種自身免疫性抗體與該疾病的發(fā)生有關(guān)，但這些抗體的致病機(jī)制仍未明確，有待進(jìn)一步研究，相應(yīng)的治療方法有待進(jìn)一步完善。

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