宮頸毛玻璃樣細(xì)胞癌的研究進(jìn)展

趙春華，許天敏

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 婦產(chǎn)科，吉林 長春130041)

宮頸癌是發(fā)展中國家最常見的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤。而宮頸毛玻璃樣細(xì)胞癌(cervical glassy cell carcinoma)是一種比較少見的具有獨(dú)特的形態(tài)學(xué)特征及免疫組化表達(dá)的分化較差、侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差的高度惡性腫瘤，同時表達(dá)腺上皮和鱗狀上皮標(biāo)志物，屬于腺鱗癌的特殊變異亞型。由于宮頸GCC病理類型罕見及缺乏回顧性研究，目前尚未形成臨床實(shí)踐指南規(guī)范的治療方案?，F(xiàn)將宮頸毛玻璃樣細(xì)胞癌的研究進(jìn)展作以綜述。

1 概述

1.1 總體特征

毛玻璃樣細(xì)胞癌(GCC)可發(fā)生在宮頸、陰道、子宮內(nèi)膜及輸卵管[1-3]，其中宮頸好發(fā)。1956年，宮頸GCC最初由Glücksmann 和Cherry[4]首先描述為最低分化混合性腺鱗癌的特異性和獨(dú)特的變異亞型，病程進(jìn)展快，侵襲性強(qiáng)，治療效果差，易轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。1976年，Littman等[5]在Glücksmann 和Cherry[4]研究基礎(chǔ)上詳細(xì)描述、重新定義和放大組織學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)：①癌細(xì)胞為體積較大界限清楚的多邊形細(xì)胞，伊紅和高碘酸希夫(PAS)染色顯示明顯的細(xì)胞膜；②圓形或卵圓形細(xì)胞核，核大呈空泡狀，核仁明顯；③具有中等量細(xì)顆粒狀或毛玻璃狀透明的細(xì)胞質(zhì)，蘇木精和伊紅染成淡藍(lán)色。組織學(xué)分類仍是難題，2003年WHO乳腺與女性生殖系統(tǒng)腫瘤病理學(xué)和遺傳學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)將宮頸GCC歸為腺鱗癌的一個亞型。2014年根據(jù)修訂的世界衛(wèi)生組織“女性生殖器腫瘤分類法”，宮頸GCC被列為“其他上皮性腫瘤”的亞型。

1.2 發(fā)病情況

宮頸GCC發(fā)病率占所有宮頸癌的0.2%-9.3%[6]。國內(nèi)外發(fā)病率報(bào)道不一，但與常見類型宮頸癌相比均較低，且發(fā)病年齡較輕。Glücksmann 和Cherry[4]對2489例宮頸癌研究發(fā)現(xiàn)GCC發(fā)病率為1.6%(發(fā)病年齡較鱗癌提前約10年)；Seltzer等[7]報(bào)道宮頸GCC發(fā)病率為1.2%(平均36歲)；Littman等[5]對991例宮頸癌研究發(fā)現(xiàn)GCC發(fā)病率為1.3%(平均46歲)；Lotocki等[8]對604例宮頸癌研究發(fā)現(xiàn)GCC發(fā)病率為5.3%(平均37.2歲)；Gray等[9]對403例宮頸浸潤性癌研究發(fā)現(xiàn)GCC發(fā)病率為5.4%。Guitarte等[6]對810例子宮頸癌研究發(fā)現(xiàn)GCC發(fā)病率為1.6%(平均44.5歲)。Yoon和Kim等[10]回顧性分析675例宮頸癌，宮頸晚期GCC僅為0.7%(平均48.2歲)。Seamon等[11]報(bào)道宮頸GCC平均37.3歲。檢索中國智網(wǎng)、PubMed數(shù)據(jù)庫查閱2010-2014年國內(nèi)報(bào)道的14例宮頸GCC，加上付靜等報(bào)道的4例共18 例[12]，發(fā)病率約1%，平均36.2歲，支持上述結(jié)論。

1.3 預(yù)后

宮頸GCC的預(yù)后遠(yuǎn)遠(yuǎn)差于常見宮頸癌。Glücksmann 和Cherry[4]報(bào)道的41例宮頸GCC均死于該病，病程進(jìn)展快，提示預(yù)后極差。Talerman A等[13]回顧性分析18例宮頸GCC，20個月內(nèi)死亡率高達(dá)39.0%。在較早的研究中，宮頸GCC的5年生存率為13-30%[14]，平均不足1年[5，7]。近年來，隨著對該疾病的深入認(rèn)識及多模式治療的發(fā)展，該病的預(yù)后有了顯著改善，F(xiàn)IGO Ⅰ或Ⅱ期是可治愈的，5年生存率為80%[8]，但FIGO Ⅲ或Ⅳ期預(yù)后仍極差，中位生存期為3個月，生存率為0%[6]。目前宮頸GCC總體5年生存率54.8%[1，6，15]，無瘤生存期25 d-33個月[16]。然而，Hopkins和Morley[17]分析2l例宮頸GCC FIGOⅡ-Ⅳ期與常見宮頸癌患者的預(yù)后表明二者的生存率并無顯著下降。Yoon和Kim等[10]分析5例同時放化療的宮頸晚期GCC(4例FIGOⅡB期，1例FIGOⅢB期)，3例ⅡB期患者無復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移存活超過8年，另1例ⅡB患者在初步診斷10年后死于盆腔復(fù)發(fā)，ⅢB期患者死于放療期間的并發(fā)癥。

2 臨床特點(diǎn)

2.1 病因及發(fā)病機(jī)制

2.1.1病因 宮頸GCC目前尚無明確的病因，但近年來的研究表明其發(fā)生、發(fā)展需要內(nèi)源性和外源性因子共同參與，包括：①生物學(xué)因素：細(xì)菌、病毒、支原體和衣原體等各種微生物的感染；②行為危險(xiǎn)因素：性行為過早(<16歲)、多個性伴侶、早年分娩及多孕多產(chǎn)等；③遺傳易感性；④經(jīng)濟(jì)狀況低下、吸煙等。2004年國際癌癥研究署(IARC)發(fā)布了一致性聲明：人乳頭瘤病毒(HPV)是宮頸上皮內(nèi)瘤變及宮頸癌發(fā)生的必要因素。高危型HPV感染是宮頸癌發(fā)生的必要條件,GCC與高危型HPV18感染存在密切關(guān)聯(lián)[15]。文獻(xiàn)報(bào)道GCC常與口服避孕藥及妊娠[4，7]有關(guān)，但近期的研究并未確定此學(xué)說。

2.1.2發(fā)病機(jī)制 GCC常被認(rèn)為是低分化腺鱗癌的特殊變異亞型，但其發(fā)病機(jī)制仍有爭議。該腫瘤可能起源于女性生殖系統(tǒng)苗勒上皮，如宮頸、陰道、子宮內(nèi)膜及輸卵管[1-3]。該腫瘤也可能來自宮頸上皮中早期鱗狀分化的多潛能干細(xì)胞或可分化鱗狀細(xì)胞和腺細(xì)胞的儲備細(xì)胞，高危型HPV18具有使靶細(xì)胞向不同方向分化的能力，刺激癌細(xì)胞向鱗狀和腺體雙相分化，使胞質(zhì)呈毛玻璃狀透明[18]。Hirai等[19]用基因組雜交技術(shù)分析2種攜帶HPV18的GCC細(xì)胞株(GCCOT-1，GCCRK)的基因拷貝數(shù)改變，表明FGR(1p36.2-1)和LAMC2(1q25-31)基因拷貝數(shù)增加，突變抑制基因ATM(11q22.3)和CYLD(16q12-13)拷貝數(shù)丟失，上述改變與GCC的發(fā)生發(fā)展有密切的關(guān)系。朱慧庭等[16]發(fā)現(xiàn)5例宮頸GCC、10例腺鱗癌及10例腺癌免疫組化中的黏蛋白、癌胚抗原表達(dá)相似的情況，推測GCC可能來源于宮頸部分向腺細(xì)胞分化的儲備細(xì)胞，與Kato等[18]的觀點(diǎn)一致。另外，宮頸GCC的發(fā)生與高危型HPV持續(xù)感染有關(guān)[15]。高危型HPV感染具有高度的宿主特異性，對人體宮頸鱗-柱狀轉(zhuǎn)化區(qū)上皮細(xì)胞具有親和力，誘發(fā)宮頸癌與E6、E7基因編碼致癌蛋白。E6蛋白特異性結(jié)合p53蛋白，快速降解導(dǎo)致細(xì)胞周期失控及細(xì)胞異常增殖;E7蛋白與Rb有較高的親和力，結(jié)合后使pRb功能喪失，一系列的分子生物反應(yīng)后終致細(xì)胞周期失調(diào)、細(xì)胞異常增殖，長期發(fā)展為宮頸癌。

2.2 臨床表現(xiàn)

宮頸GCC臨床癥狀缺乏特異性。早期易被忽視，晚期往往表現(xiàn)為接觸性出血、陰道不規(guī)則流血或水樣分泌物、白帶增多。最常見的癥狀陰道流血3-4個月[5]。好發(fā)于年輕和妊娠女性，平均年齡較常見宮頸癌小10歲[8，9]。臨床進(jìn)展快，早期易遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及廣泛轉(zhuǎn)移[5，6]，預(yù)后較差,對治療不敏感[5]。大多數(shù)于初次治療24個月內(nèi)復(fù)發(fā)[14]，多在陰道斷端、宮旁和腹主動脈旁淋巴結(jié)，復(fù)發(fā)常見危險(xiǎn)因素：淋巴-血管間隙浸潤[LVSI]，深部間質(zhì)浸潤和腫瘤直徑>3 cm[4，9]。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的常見部位有肺、肝、脾和骨骼[5]。79%患者為FIGOI期或II期[6]。婦科檢查常表現(xiàn)為宮頸菜花樣贅生物，表面粗糙，高低不平，質(zhì)脆，觸之易出血，常累及宮頸管、陰道或?qū)m旁組織[5，8]。偶可呈宮頸息肉樣、微浸潤病灶或?qū)m頸糜爛。目前GCC病例均為浸潤癌，極少發(fā)現(xiàn)伴有浸潤癌的上皮內(nèi)瘤樣病變[5，16]，可能與GCC從原位癌到浸潤性癌的病程比典型上皮樣癌更迅速，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)就可見到明顯腫塊有關(guān)。

2.3 病理類型

2.3.1大體標(biāo)本 病灶表面多呈菜花樣腫物，切面呈灰白色，質(zhì)脆，與周圍組織分界不清，常累及宮頸管、陰道或?qū)m旁組織。可合并妊娠，宮腔內(nèi)可見胎兒及胎盤組織[12，16]。

2.3.2組織病理學(xué) 宮頸GCC有獨(dú)特的組織學(xué)表現(xiàn)。Gray等[9]提出組織學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)是大于50%的癌細(xì)胞為典型的毛玻璃樣。腫瘤呈較低分化，癌細(xì)胞呈圓形、卵圓形、胖梭形、多邊形及不規(guī)則形等，體積較大，是淋巴細(xì)胞或中性粒細(xì)胞的3-5倍，細(xì)胞膜明顯，細(xì)胞質(zhì)透明、豐富，呈嗜酸性或雙染性彌漫分布均勻的細(xì)顆粒狀或毛玻璃樣，核大深染，核染色質(zhì)相對細(xì)膩，異型性及多形性明顯，大而明顯的嗜酸性核仁，核分裂象多見，可見大量病理性核分裂象，?？梢妷乃赖暮怂槠?。癌細(xì)胞被纖維血管間隔分割排列呈巢團(tuán)狀、條索狀、腺樣、實(shí)性片塊狀及散在分布，界限清楚。間質(zhì)內(nèi)可見纖維組織增生及多量密集成片的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤。偶在腺樣分布的癌細(xì)胞內(nèi)及其圍成的腺腔內(nèi)可見黏液樣物質(zhì)聚集，細(xì)胞內(nèi)大量黏液可將細(xì)胞核推擠到邊緣呈典型的印戒樣，部分區(qū)域印戒細(xì)胞與毛玻璃細(xì)胞混合[16]。可見小灶鱗狀和(或)腺體分化及異型瘤巨細(xì)胞。

2.3.3細(xì)胞學(xué)涂片 最近報(bào)道宮頸GCC的特征性細(xì)胞學(xué)特征[7]與組織學(xué)上的相似。Papanicolaou氏染色的細(xì)胞學(xué)涂片顯示癌細(xì)胞大圓或卵圓，呈巢狀、片狀生長，細(xì)胞膜明顯，嗜酸性或雙染性毛玻璃狀透明胞質(zhì)，核大、巨大核仁及核分裂像高，銳利的邊緣和成型的細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞間窗，周圍間質(zhì)以嗜酸性粒細(xì)胞和漿細(xì)胞炎性細(xì)胞浸潤多見[10，14]。然而通過細(xì)胞學(xué)檢測GCC極低。Chung等[20]發(fā)現(xiàn)9例宮頸GCC中只有1例(11.1%)在細(xì)胞學(xué)涂片上被正確診斷。朱慧庭等[16]報(bào)道其中3例宮頸GCC均不能通過TCT確診。王翔宇等[21]報(bào)道1例宮頸GCC TCT診斷為LSIL。

2.3.4免疫組化 宮頸GCC的輔助診斷方法。癌細(xì)胞既可表達(dá)鱗癌的標(biāo)志物CK34BE12(CK1、5、10、14)、P63，又可表達(dá)腺癌的標(biāo)志物CAM5.2(CK8/18)、CEA、MUC2。朱慧庭等[16]對5例宮頸GCC患者行免疫組化分析發(fā)現(xiàn)CK34BE12 表達(dá)100%(4+)；CAM5.2表達(dá)2+～4+；Ki-67為70%-90%；MUC1表達(dá)1+～4+；MUC2表達(dá)陰性-2+；CEA表達(dá)1+～3+；ER及PR均陰性。江小玲等[22]對4例宮頸GCC患者行免疫組化分析發(fā)現(xiàn)p16(3/4)、AE1 (3/3) 、AE3(3/3)、laminin-5(3/3)、CK5(2/2)、CK8 (2/2)和 PCNA(2/2)均陽性；ER(3/3)和 PR(3/3)均 陰性。付靜等[12]對4例宮頸GCC患者行免疫組化分析發(fā)現(xiàn)CK、CK7、CK14及S-100陽性率100%;PAS染色癌細(xì)胞胞質(zhì)及胞膜陽性率100%；p53(+)(2% )；Ki-67(50%-80%)；CK20、HMB45、ER、PR及Her-2均為陰性。

2.3.5電鏡 宮頸GCC向鱗癌和腺癌的分化特點(diǎn)可在電鏡下辨認(rèn)，無法在光鏡下識別。超微結(jié)構(gòu)主要呈低分化癌的表現(xiàn)，核較大，核仁較明顯，細(xì)胞間有分化不良的胞間連接結(jié)構(gòu)，胞質(zhì)內(nèi)可見豐富的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及核糖體、張力微絲、細(xì)胞內(nèi)腺腔及微絨毛。

3 治療

目前無規(guī)范、統(tǒng)一的治療方案，標(biāo)準(zhǔn)治療方案包括手術(shù)、放療、化療。然而GCC對治療不敏感[5，23]。早期報(bào)道IB期患者的總生存率0-60%。近期研究發(fā)現(xiàn)采用多模式治療策略，包括手術(shù)和放療(有或無化療)，可顯著改善預(yù)后，生存率與同期別的宮頸鱗癌報(bào)道非常相似[2，8，9]。

3.1 手術(shù)治療

早期患者首選的治療方法，多行廣泛性子宮切除術(shù)+雙側(cè)附件切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)切除+腹主動脈旁淋巴結(jié)取樣。腹腔鏡下手術(shù)治療早期宮頸癌越來越廣泛。早期宮頸GCC的手術(shù)可保留年輕和妊娠患者的卵巢[24]。但該腫瘤侵襲性高，易早期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及廣泛轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差，是GCC卵巢保護(hù)的禁忌癥。

3.2 化療

中晚期患者的治療策略。新輔助化療卡鉑-依托泊苷-表柔比星、順鉑-依托泊苷-絲裂霉素C或順鉑-表柔比星-絲裂霉素C方案是宮頸GCC FIGOⅡB期巨塊型和ⅢB期的患者效果很好[25]，根據(jù)患者個人情況，以3周或每個月為1療程，化療1-6個療程。新輔助化療聯(lián)合放療，待病情緩解后，限期可行手術(shù)治療，患者的生存期明顯延長[10]。紫杉醇-鉑類的組合是轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性宮頸癌、術(shù)后放化療的多模式治療或巨塊型腫瘤的原發(fā)性新輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。在FIGO IVB期病例中，使用紫杉醇-鉑類進(jìn)行姑息性化療并不能延長生存期。

3.3 放療

局部晚期患者的主要治療方式，改善局部病灶及降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。宮頸GCC對放療的敏感性最差，具有較高的放射抵抗力。Tsukahara等[26]在宮頸GCC的組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)低放射敏感性與缺氧癌細(xì)相對增加，厚細(xì)胞膜和膠原纖維的強(qiáng)附著有關(guān)。Randall等研究強(qiáng)調(diào)了宮頸GCC的放射敏感性，3例早期患者都能達(dá)到對放療的完全反應(yīng)。Jung等[27]研究發(fā)現(xiàn)COX-2可能是預(yù)測和增強(qiáng)癌癥放射敏感性的靶分子，高表達(dá)的COX-2與宮頸癌局部晚期疾病、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、生存率差和放射敏感性相關(guān)，而COX-2抑制劑可有效地用于放療。

3.4 靶向治療

GCC相關(guān)的遺傳畸變和分子機(jī)制仍存在空白，這對于晚期患者是有害的，因?yàn)闃?biāo)準(zhǔn)的化療和放療已被證明無效[23]。2016年Mceachron和Sender等[23]對1名宮頸GCC ⅣB T3bN1M1的16歲患者行全基因組DNA測序和RNA測序揭示了許多體細(xì)胞遺傳改變，包括拷貝數(shù)改變、染色體結(jié)構(gòu)畸變及非同義編碼變體，對EGFR(7p11.2)、YAP1(11q22)及PDGFD(11q22)的高水平擴(kuò)增以及JAK2(9p24.1)的低水平擴(kuò)增觀察發(fā)現(xiàn)EGFR高水平擴(kuò)增的鑒定結(jié)果與18%的宮頸GCC患者中EGFR的表達(dá)相一致，YAP1是最近驗(yàn)證的可擴(kuò)增包括宮頸癌多種癌癥的癌基因，應(yīng)用EGFR抑制劑西妥昔單抗和厄洛替尼等靶向治療宮頸GCC。

4 展望

宮頸GCC是一種特殊病理類型的宮頸癌，具有發(fā)病年齡較輕、病程進(jìn)展快、侵襲性強(qiáng)、早期易轉(zhuǎn)移、對治療不敏感、預(yù)后較差等缺點(diǎn)，由于罕見性和缺乏回顧性研究，目前尚無明確有效的規(guī)范治療方案。國內(nèi)外關(guān)于宮頸GCC的報(bào)道較少，希望提高對該疾病的深入研究，相信在不久的將來，隨著各種治療技術(shù)的逐漸完善及醫(yī)學(xué)的發(fā)展，找到標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)一、有效的治療方案，改善患者預(yù)后，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。

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