痤瘡的抗生素治療及耐藥現(xiàn)狀

張楠雪 盧 忠 馬 英

抗生素在痤瘡治療中的應(yīng)用已超過(guò)50年的歷史[1]，但近年來(lái)，隨著抗生素耐藥問(wèn)題的日益嚴(yán)峻，有關(guān)痤瘡丙酸桿菌耐藥的報(bào)道在世界范圍內(nèi)不斷增加，引起廣泛關(guān)注。本文以國(guó)內(nèi)外關(guān)于抗生素治療痤瘡的現(xiàn)有研究為背景，對(duì)痤瘡的抗生素治療及耐藥現(xiàn)狀綜述如下。

1 痤瘡發(fā)病機(jī)制及抗生素作用機(jī)理

痤瘡是一種累及毛囊皮脂腺的慢性炎癥性皮膚病，在青少年中發(fā)病率可以達(dá)到85%甚至更高[2]。痤瘡有各種臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重者可遺留影響外觀的疤痕，導(dǎo)致患者明顯的心理問(wèn)題及一系列的社會(huì)問(wèn)題[3]。痤瘡發(fā)病主要與以下四個(gè)因素有關(guān)：毛囊皮脂腺導(dǎo)管上皮的過(guò)度角化，毛囊口阻塞，皮脂腺分泌增多以及炎癥反應(yīng)。毛囊皮脂腺單位中有多種微生物存在，其中痤瘡丙酸桿菌(Propionibacterium acnes,P.acnes)與痤瘡的關(guān)系最為密切，是炎癥始發(fā)和持續(xù)的關(guān)鍵因素[4]。P.acnes通過(guò)促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖及其分化相關(guān)蛋白的表達(dá)，促使痤瘡皮損的發(fā)生、發(fā)展。另外，P.acnes能夠通過(guò)激活角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)Toll樣受體和蛋白酶活化受體，啟動(dòng)機(jī)體固有免疫，進(jìn)而導(dǎo)致促炎癥細(xì)胞因子和基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix Metall-oprotease，MMP)的產(chǎn)生[4-5]。

痤瘡不是一種純粹的感染性疾病，單純地殺滅P.acnes能部分改善癥狀卻未必能治愈痤瘡?？股乜梢詼p少皮膚表面和毛囊皮脂腺中P.acnes的數(shù)量，有益于痤瘡病情的改善。而很多的體外實(shí)驗(yàn)已證實(shí)抗生素除了有抗菌作用，還有抗炎作用。研究發(fā)現(xiàn)，四環(huán)素類(lèi)抗生素可通過(guò)降低痤瘡患者中高表達(dá)的白介素-8(interleukine-8, IL-8)、MMP以及活性氧(reactive oxygen species，ROS)[6]，發(fā)揮抑制炎癥反應(yīng)的作用。亞抗菌劑量多西環(huán)素(Sub-antimicrobial dose doxycycline，SDD)不抑制細(xì)菌生長(zhǎng)，因而不影響皮膚正常菌群或引起耐藥。Moore等[7]報(bào)道，給予中重度痤瘡患者SDD(40 mg，每天1次)治療16周，在減少炎性皮損和總皮損數(shù)量上，其療效與傳統(tǒng)用法100 mg劑量相當(dāng)，但胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于后者。此外，已證實(shí)克林霉素具有直接和間接的抗炎作用，前者如抑制炎癥趨化因子和細(xì)胞因子生成，后者如抑制P.acnes合成蛋白、產(chǎn)生脂肪酶以及降低游離脂肪酸含量等[8]。

2 抗生素在痤瘡治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀

2.1 外用抗生素 外用抗生素通常用于輕中度痤瘡的治療，患者一般耐受性較好。紅霉素和克林霉素是主要的外用抗生素種類(lèi)，四環(huán)素類(lèi)因療效不佳而較少使用。此外，那氟沙星、左氧氟沙星等在某些地區(qū)也有使用，但考慮其多用于全身性感染，故不推薦用于痤瘡治療。但外用抗生素尤其是大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)引起的耐藥問(wèn)題已越發(fā)令人擔(dān)憂，據(jù)統(tǒng)計(jì)外用紅霉素有效率已從1975年的70%降至2000年的25%[9]。由于外用紅霉素臨床療效的顯著下降，近年來(lái)其使用已逐漸減少[10]。

2.2 口服抗生素 口服抗生素主要用于治療中重度痤瘡患者。另外，對(duì)于外用藥物治療失敗，或者軀干部位大面積痤瘡不適合局部外用抗生素的情況，也可考慮系統(tǒng)應(yīng)用抗生素治療。已證實(shí)口服四環(huán)素類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、克林霉素、甲氧芐啶、復(fù)方新諾明以及喹諾酮類(lèi)抗生素均對(duì)P.acnes具有抗菌活性，其中以四環(huán)素類(lèi)最為常用。多西環(huán)素和米諾環(huán)素屬于新一代四環(huán)素類(lèi)，在痤瘡中應(yīng)用最為廣泛。多年來(lái)，米諾環(huán)素一直被認(rèn)為優(yōu)于其他四環(huán)素類(lèi)，但由于對(duì)其不良反應(yīng)的擔(dān)憂，近年來(lái)已逐漸減少使用量。目前將多西環(huán)素作為治療痤瘡首選的四環(huán)素類(lèi)抗生素[11]?？诜肆置顾赜袑?dǎo)致嚴(yán)重胃腸道并發(fā)癥的潛在危險(xiǎn)，長(zhǎng)期使用需要定期監(jiān)測(cè)肝腎功能?？傊?，盡管口服抗生素已應(yīng)用許久，但其整體的利益風(fēng)險(xiǎn)比及耐藥性等問(wèn)題缺乏深入研究，因而難以得出可靠的結(jié)論。

3 P.acnes的耐藥機(jī)理

細(xì)菌耐藥是指抗生素體外最低抑菌濃度(Minimal Inhibitory Concentration, MIC)大于體內(nèi)血清藥物濃度，耐藥機(jī)理非常復(fù)雜，而rRNA點(diǎn)突變是P.acnes耐藥的一個(gè)重要機(jī)制。四環(huán)素類(lèi)耐藥與小核糖體亞基16S rRNA發(fā)生第1058位G→C堿基突變、核糖體保護(hù)以及外排泵活性增強(qiáng)有關(guān)。紅霉素和克林霉素耐藥主要是由于編碼23S rRNA結(jié)構(gòu)域V的基因發(fā)生點(diǎn)突變所致。根據(jù)耐紅霉素P.acnes對(duì)MLSB(macrolides,lincomycin and streptogramin class B antibiotics)交叉耐藥情況的不同，將其分為四種表型，I 、III、IV類(lèi)均與23S rRNA肽酰轉(zhuǎn)移酶發(fā)生點(diǎn)突變有關(guān)，II類(lèi)被認(rèn)為與erm(X)基因有關(guān)。 Schafer等[12]則發(fā)現(xiàn)A2059G突變與P.acnes對(duì)紅霉素高度耐藥有關(guān)。Nakase等[13]在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)多數(shù)MLSB耐藥的P.acnes都有23S rRNA基因點(diǎn)突變，且以A2058G突變最多見(jiàn)。Giannopoulos等[14]將耐藥P.acnes進(jìn)行多位點(diǎn)序列分型(Multilocus Sequence Typing，MLST)，在紅霉素和/或克林霉素耐藥菌中主要檢測(cè)到G2059A突變。雖然不同研究的主要突變類(lèi)型不盡相同，但均一致認(rèn)為G2057A相比于其他兩種最為少見(jiàn)。另外，轉(zhuǎn)座子Tn5432目前已知僅存在于棒狀桿菌和P.acnes中，其攜帶的erm(X)基因可導(dǎo)致P.acnes對(duì)MLSB高度耐藥。但后續(xù)研究[13]發(fā)現(xiàn)在MLSB耐藥P.acnes中攜帶erm(X)者極少，因而推測(cè)這種耐藥影響因素可能難以在細(xì)菌染色體中持留。

而不同種系型的P.acnes，其抗生素耐藥性也有所差異。McDowell等[15]采用MLST方法將P.acnes分為IA-1、IA-2、IB、IC、II、III共5種種系型。其中IA-1和IC型與痤瘡高度相關(guān)，IC型的抗生素耐藥性均由16S(1058G→C)和23S rRNA(2058/2059A→G)點(diǎn)突變引起[16]，且所有IC型都至少對(duì)一種抗生素耐藥。目前P.acnes種系型與抗生素耐藥的相關(guān)性尚未完全闡明，仍需進(jìn)一步研究以完善我們對(duì)P.acnes耐藥機(jī)制的理解。

4 P.acnes耐藥現(xiàn)狀

盡管不同國(guó)家抗生素的使用數(shù)據(jù)尚不完整，但全世界各主要地區(qū)均已報(bào)道了P.acnes耐藥的增加。首例P.acnes耐藥由Leyden在1976年報(bào)道，此后僅從1978年到1996年，全球的P.acnes耐藥率已由20%升至62%[17]。許多國(guó)家的研究表明超過(guò)50%的P.acnes出現(xiàn)了耐藥性，尤其是對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素[18]。P.acnes耐藥性的產(chǎn)生與抗生素使用有關(guān)，但抗生素治療史并不是耐藥性出現(xiàn)的前提。從未接受抗生素治療的痤瘡患者，也可出現(xiàn)抗生素耐藥，分析可能與耐藥菌的接觸性傳播有關(guān)[12]。

Mendoza等[19]對(duì)哥倫比亞100例痤瘡患者進(jìn)行抗生素耐藥研究，結(jié)果顯示紅霉素耐藥(35%)最為常見(jiàn)，其次是克林霉素(15%)，耐藥率(1%)相對(duì)最低的米諾環(huán)素則是最有效的抗菌藥物，且曾經(jīng)接受過(guò)抗生素治療的痤瘡患者的耐藥率明顯高于無(wú)抗生素治療史的患者。在法國(guó)Dumont-Wallon等[20]學(xué)者的一項(xiàng)多中心研究中，273例痤瘡患者的紅霉素耐藥較高(75.1%)，與其他多數(shù)國(guó)家相似；而對(duì)四環(huán)素和多西環(huán)素耐藥率僅為9.5%，較其他歐洲國(guó)家略低，分析可能與法國(guó)僅有口服而無(wú)外用四環(huán)素類(lèi)的使用習(xí)慣以及系統(tǒng)應(yīng)用平均時(shí)間較短(約4個(gè)月)有關(guān)。日本Nakase等[13]研究發(fā)現(xiàn)，紅霉素(23.2%)和克林霉素(18.8%)耐藥率較高，四環(huán)素類(lèi)較低(多西環(huán)素4.3%，米諾環(huán)素0%)，并且P.acnes耐藥率與痤瘡嚴(yán)重程度有密切關(guān)系。Luk等[21]從香港111例痤瘡患者皮損中分離出86株P(guān).acnes，其中有54.8%至少對(duì)一種抗生素耐藥，克林霉素耐藥率最高(53.5%)，其次是紅霉素20.9%，四環(huán)素類(lèi)16.3%。此外，他們發(fā)現(xiàn)P.acnes耐藥性的產(chǎn)生與年齡增加、痤瘡病程及抗生素治療史較長(zhǎng)有關(guān)。

綜合來(lái)看，各國(guó)P.acnes耐藥情況總體較為一致，紅霉素和克林霉素耐藥率均較高，四環(huán)素類(lèi)耐藥率相對(duì)較低。個(gè)別抗生素存在較大差異，可能與不同國(guó)家地區(qū)的使用習(xí)慣有關(guān)。這也提示我們痤瘡的抗生素治療原則和具體方案應(yīng)當(dāng)因地制宜，以期達(dá)到最佳效果。

5 抗生素耐藥危害性：破壞微生物穩(wěn)態(tài)，增加機(jī)會(huì)感染

由于近年來(lái)世界各地抗生素的過(guò)度使用和濫用，抗生素耐藥已被多個(gè)國(guó)際衛(wèi)生組織列為一項(xiàng)全球公共衛(wèi)生問(wèn)題，它不僅破壞了醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)的穩(wěn)定性，還可導(dǎo)致死亡率增加和巨大的經(jīng)濟(jì)損失。據(jù)統(tǒng)計(jì)，耐藥菌每年可造成美國(guó)23 000例死亡[22]以及550億美元的損失[23]。

抗生素耐藥除了可能造成痤瘡治療失敗，同時(shí)對(duì)非致病性細(xì)菌會(huì)產(chǎn)生選擇壓力，導(dǎo)致其耐藥性的產(chǎn)生。外用和口服抗生素對(duì)微生物穩(wěn)態(tài)可產(chǎn)生不同的影響。外用抗生素導(dǎo)致的耐藥常局限于接受治療的皮膚部位，而口服抗生素可引起全身各部位共生菌的耐藥。但二者對(duì)微生物穩(wěn)態(tài)的影響是一個(gè)共性問(wèn)題，尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)的增加[22]。眾所周知，葡萄球菌是醫(yī)療感染的主要病原體；而MRSA可引起從皮膚感染到肺炎，甚至膿毒癥和死亡等后果，其嚴(yán)重性不容忽視。

盡管克林霉素和多西環(huán)素常用于治療痤瘡，但它們也用于MRSA的治療?？肆置顾鼐哂辛己玫慕M織穿透力，可用于治療嚴(yán)重的感染(如骨髓炎和蜂窩織炎)。因此，這些抗生素用于痤瘡治療導(dǎo)致的耐藥將會(huì)限制它們對(duì)其他疾病的療效。P.acnes尚可引起慢性復(fù)發(fā)性感染，例如在植入人工關(guān)節(jié)或心臟瓣膜后發(fā)生的移植物相關(guān)感染，此類(lèi)感染可使用利福平治療，但已有報(bào)道發(fā)現(xiàn)P.acnesrpoB基因突變可導(dǎo)致其對(duì)利福平產(chǎn)生耐藥[24]。

6 針對(duì)抗生素耐藥的措施

為了更好的解決抗生素耐藥問(wèn)題，我們需要嚴(yán)格控制抗生素的使用，需要進(jìn)行全面的微生物學(xué)調(diào)查包括細(xì)菌計(jì)數(shù)、分型、MIC測(cè)定以及分子鑒定，以指導(dǎo)臨床治療。同時(shí)需要嚴(yán)格地進(jìn)行抗生素管理，這是需要多學(xué)科共同參與的一項(xiàng)工作，以確保給予患者最適宜的抗生素治療。負(fù)責(zé)任地使用抗生素將會(huì)使抗生素濫用現(xiàn)狀得到有效的改善。

6.1 外用抗生素 外用抗生素不可作為痤瘡患者的單一療法，改善痤瘡預(yù)后全球聯(lián)盟(The Global Alliance to Improve Outcomes in Acne)推薦將外用維A酸類(lèi)藥物聯(lián)合抗菌劑(例如過(guò)氧化苯甲酰(benzoyl peroxide，BPO)，一種有效的非抗生素類(lèi)抗菌劑)作為大多數(shù)痤瘡患者的首選方案[25]。BPO是一種高效殺菌劑，已證實(shí)聯(lián)合BPO和外用抗生素可提高療效并降低耐藥風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)患者需要長(zhǎng)期使用抗生素時(shí)，建議同時(shí)聯(lián)合BPO或外用維A酸類(lèi)藥物。最理想的方案是，以BPO聯(lián)合外用維A酸類(lèi)藥物替代外用抗生素，從而最大程度地減少耐藥的出現(xiàn)。

6.2 口服抗生素 口服抗生素在中重度痤瘡治療中仍然重要，但也必須與外用維A酸類(lèi)藥物和或BPO結(jié)合使用，使其具有更廣譜的活性。對(duì)口服抗生素應(yīng)以減少抗生素耐藥為原則，加以適當(dāng)?shù)南拗?，可歸納為以下幾點(diǎn)[17]：①盡量在外用藥物無(wú)效后考慮使用，一般不作為常規(guī)治療；②口服紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素應(yīng)當(dāng)僅在有四環(huán)素類(lèi)禁忌或不能耐受時(shí)考慮使用；③使用時(shí)間不得超過(guò)3個(gè)月；④避免同時(shí)口服和外用抗生素；⑤缺乏充足依據(jù)時(shí)不要隨意更換抗生素；⑥將四環(huán)素類(lèi)限制為處方藥及限定其每日最大使用劑量等。

6.3 其他替代療法 除抗生素外，痤瘡的其他替代療法包括口服異維A酸、抗雄激素藥物，以及光動(dòng)力療法、果酸治療、強(qiáng)脈沖光、點(diǎn)陣激光等醫(yī)學(xué)美容治療，其中口服異維A酸仍作為結(jié)節(jié)、囊腫型重度痤瘡的一線療法，對(duì)藥物不耐受者，光動(dòng)力治療也可達(dá)到較為滿意的療效[26]。

7 展望

外用和口服抗生素所致P.acnes及其他非靶細(xì)菌的耐藥，在痤瘡治療中是一個(gè)日益受到關(guān)注的問(wèn)題。我們面臨的挑戰(zhàn)是如何縮減大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的單獨(dú)外用或者與口服抗生素的聯(lián)合，BPO與維A酸類(lèi)藥物聯(lián)合外用是一種較理想的替代選擇。亞抗菌劑量的多西環(huán)素發(fā)揮抗炎作用的同時(shí)避免了耐藥的產(chǎn)生，但仍需進(jìn)一步研究加以驗(yàn)證。

現(xiàn)階段亟需從微生物學(xué)角度對(duì)痤瘡患者進(jìn)行全面的抗生素耐藥研究，尤其需要微生物學(xué)家與皮膚科醫(yī)生共同完成相關(guān)的綜合性研究。最好能在全世界范圍內(nèi)，應(yīng)用科學(xué)規(guī)范的方法，測(cè)定P.acnes對(duì)多種抗生素的MIC，綜合各方面數(shù)據(jù)以得到更全面客觀的結(jié)論，為臨床用藥提供理論依據(jù)和實(shí)踐指導(dǎo)。另外，部分或全基因組測(cè)序也應(yīng)當(dāng)列入P.acnes耐藥的研究中，它將有助于我們對(duì)耐藥菌進(jìn)行更準(zhǔn)確的特征描述，確定對(duì)治療有效和無(wú)效的抗生素類(lèi)別，以及對(duì)同一研究或不同研究中的耐藥菌作出快速對(duì)比。

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