萬艾可的前世今生

姜浩峰

按理說，一種新藥的上市，不算是大新聞，但1998年3月 27日，一種名叫Viagra的藥物上市，卻引發(fā)了巨大的轟動。1998年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)Viagra在美國上市。美國《時代周刊》的封面標(biāo)題是“不舉有治了”，《新聞周刊》的封面標(biāo)題則是“關(guān)于陽痿的新科學(xué)——能被一個小藥片治愈嗎？”平常報(bào)道時事政治的新聞雜志報(bào)道一種藥物的上市，直到今天仍然算是新聞史上的傳奇故事。

這粒藍(lán)色藥丸，就像是攪動止水的頑童，在它上市的每一個地方，都掀起了輿論的熱議。

美國上市的同時，Viagra已經(jīng)開始籌備進(jìn)入世界上人口最多的國家——中國。

萬艾可首先進(jìn)入臺灣。1998年8月，由李宗盛作詞并演唱的《最近比較煩》中，那一句“我遍尋不著那藍(lán)色的小藥丸”，更是將之渲染得神秘而功效獨(dú)特。

等待了兩年之后，Viagra進(jìn)入中國大陸，并由此確定了正式的中文名——萬艾可。

前世，研發(fā)路上“誤入桃花源”

從1998年到目前，萬艾可在全球已經(jīng)開出了超過7億處方，超過6400萬名男性使用過萬艾可。還沒有哪個勃起功能障礙（ED）治療藥物能夠像萬艾可一樣，有這么多的臨床使用案例和安全性的追蹤報(bào)告。

10月，是諾貝爾出生的月份。在瑞典科學(xué)家諾貝爾去世整整一百年后的1998年10月，瑞典羅林斯卡醫(yī)學(xué)院決定把1998年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予三名美國科學(xué)家——羅伯·佛契哥特、路易斯·路伊格納洛、費(fèi)瑞·慕拉德，理由是他們“發(fā)現(xiàn)在心血管系統(tǒng)中起信號分子作用的一氧化氮”。

在此之前，Viagra剛剛獲準(zhǔn)上市。

這并不是巧合。學(xué)界對一氧化氮的研究如火如荼之際，輝瑞公司的科學(xué)家們也在利用一氧化氮的作用機(jī)制，研發(fā)一種能夠治療心絞痛的新型藥物。

1986年，輝瑞的研發(fā)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，如果利用一氧化氮去抑制人體中一種叫磷酸二酯酶5（PDE5）的酶，可以讓心血管舒張，血流量增多，由此即能有效減少心絞痛等疾病的發(fā)生。

從1986年到1989年12月，經(jīng)過不短的一段時光，測試了上百種化合物后，輝瑞的實(shí)驗(yàn)室里，終于有一種化合物“熬”到了臨床試驗(yàn)階段，那就是枸櫞酸西地那非。

枸櫞酸西地那非以“UK92480”的身份進(jìn)入了治療心絞痛藥物的研發(fā)歷程。雖然早期的動物試驗(yàn)卓有成效，但經(jīng)過兩年的臨床試驗(yàn)，壞消息接踵而至。臨床試驗(yàn)表明，盡管副作用較小，比較安全，但這個化合物的藥效很差，在心絞痛、高血壓病人身上幾乎看不到什么效果。

眼看著數(shù)十億美元投入要打水漂，輝瑞公司對枸櫞酸西地那非頗為絕望。然而，細(xì)致的調(diào)查人員發(fā)現(xiàn)了一個有趣的現(xiàn)象——一組患有糖尿病的四五十歲的男性患者，在服用枸櫞酸西地那非后，在高血壓病情沒有得到有效改善的情況下，卻對這款試驗(yàn)藥情有獨(dú)鐘，不斷主動問試驗(yàn)醫(yī)生索要。

秘密在于——他們在患有高血壓的同時，并發(fā)ED癥狀。而吃了輝瑞正在試驗(yàn)的化合物，這些人竟然神奇地“重振雄風(fēng)”了。

枸櫞酸西地那非的研發(fā)之路，堪稱“誤入桃花源”，終于在即將宣告失敗之際，進(jìn)入了一片柳暗花明的世界。

呂福泰（Tom Lue），美國加州大學(xué)舊金山分校泌尿外科教授，堪稱全球泌尿外科領(lǐng)域的傳奇人物。他首先發(fā)現(xiàn)了PDE5抑制劑在狗和猴子模型中有提高勃起功能的作用，由此找到了使用PDE5抑制劑的科學(xué)依據(jù)。該研究成果獲得1992年尿流動力學(xué)學(xué)會一等獎。

與此同時，輝瑞公司看到了枸櫞酸西地那非起死回生的機(jī)會，立刻改變藥物的研發(fā)方向。在彼得·埃利斯（Peter Ellis ）和尼克·特萊特（Nick Terrett） 兩位科學(xué)家的主推下，輝瑞決定轉(zhuǎn)變研究方向，力促枸櫞酸西地那非為人類性?！氨ｑ{護(hù)航”。這個決定成就了輝瑞公司歷史上延續(xù)至今的一段輝煌。輝瑞的枸櫞酸西地那非被命名為Viagra，自此聞名世界。

呂福泰于《新英格蘭醫(yī)學(xué)》雜志所做PDE5抑制劑第一期臨床試驗(yàn)的報(bào)告，以及他對ED所做論述文章，不但使得他成為Viagra研究和臨床應(yīng)用的先驅(qū)者，而且使得國際醫(yī)學(xué)界對Viagra的病理認(rèn)知、臨床效果等有了深入了解。

可以說，呂福泰的研究使得世人對ED有了革命性的認(rèn)識，堪稱推動時代觀念之轉(zhuǎn)變。原本人們認(rèn)為，ED的病因可能是縱欲過度，而在中國等東方國家，亦有一種普遍的模糊認(rèn)識——男人疲軟源于腎虧。而呂福泰的研究表明，ED就像高血壓、糖尿病一樣，是一種常見病，有些是心因性ED，有些則是慢性病。

Viagra誕生后，迅速風(fēng)靡世界。當(dāng)時，其市場價每片10美元，但在黑市則要賣到20一50美元。在香港的黑市上，每片曾經(jīng)賣到77美元；在印度便宜一點(diǎn)，25美元，但這價格相當(dāng)于當(dāng)時印度人一個月的工資。日本人特地跑去夏威夷，花費(fèi)1379美元買60片Viagra，被本國媒體報(bào)道良久。

1999年，Viagra一詞被《牛津大詞典》收錄。接著，意大利人給一種藍(lán)色的太陽眼鏡取名為Viagra，西西里島上的飯店把一種風(fēng)味比薩餅取名為Viagra……Viagra成為幸福與歡樂的代名詞。

今生，改變的不僅是疾病更是觀念

Viagra在美國的知名度，幾乎能與可口可樂相媲美——90%的美國成年人知曉Viagra。

自1998年3月27日在美國獲批上市后，6個月內(nèi)，醫(yī)生開出了530萬份Viagra處方，其中約50%為續(xù)方；上市1年，ED就診率由7%上升至40%；上市18個月內(nèi)，有600萬ED患者接受了Viagra處方；2年內(nèi)有30萬美國醫(yī)生處方過Viagra；60%的Viagra處方來自全科醫(yī)師；Viagra成為截至當(dāng)時最成功的新藥上市案例。

上市2年內(nèi)，Viagra在全球99個國家地區(qū)獲得批準(zhǔn)，并在其中77個地區(qū)上市銷售。

然而，回顧其在如今最大的市場——中國的表現(xiàn)，則可以用“從坎坷到輝煌”來形容。

1998年，Viagra甫一面世，就籌備入華。在廈門，國外專家向中國醫(yī)生們介紹產(chǎn)品，籌備臨床試驗(yàn)。1999年，輝瑞首先選擇了301醫(yī)院進(jìn)行臨床研究。可在向藥監(jiān)局報(bào)批時發(fā)現(xiàn)——301醫(yī)院不是臨床藥理基地，所得數(shù)據(jù)無效，因此于2000年另選北京、上海、武漢等地的7家醫(yī)院，進(jìn)行臨床研究。

更大的麻煩來自社會反響。當(dāng)時，中國組建了20多位包括社科專家在內(nèi)的萬艾可評審會，各方權(quán)衡萬艾可是否能在中國上市。反對的聲音不少，理由是擔(dān)心婚外戀或性犯罪比例上升。多方幾經(jīng)權(quán)衡后，終于，萬艾可敲開了中國的大門。千禧之年，萬艾可獲準(zhǔn)在中國上市。

2000年7月4日上午8點(diǎn)30分，對于萬艾可亦是個富有紀(jì)念意義的時刻。中國工程院院士、北大醫(yī)院男科病防治中心主任郭應(yīng)祿——開出了萬艾可在中國的第一張?zhí)幏健?/p>

“萬艾可進(jìn)入中國，是一個里程碑式的事件?！痹诮邮堋缎旅裰芸凡稍L時，上海市第九人民醫(yī)院泌尿外科主任王忠教授說，“它改變了一代人的思維方式。自此，在看待ED的問題上，中國人不再認(rèn)為這是男人腎虧的表現(xiàn)，而是一種常見病。”

萬艾可在中國上市之初，2001年到2003年，王忠在美國做博士后研究。接觸到呂福泰的一些研究成果。2003年，正逢王忠回國休假時，當(dāng)時的上海市醫(yī)學(xué)會泌尿外科協(xié)會主任委員張?jiān)冀淌谂c輝瑞一起辦講座，請美國和加拿大專家來講課。因?yàn)檎也坏胶线m的翻譯人員，張?jiān)甲屚踔也┦繐?dān)任翻譯工作。兩場講述萬艾可研究成果的專家講座，每場都吸引了五六十名專業(yè)醫(yī)師。隨后，輝瑞開始組織全國范圍的巡回演講——青島、成都、廣州、深圳等地，都留下了王忠的足跡。在當(dāng)時的他看來，萬艾可給中國的泌尿科、男科醫(yī)生帶來了全新的理念與方法，讓聽眾眼前一亮。

之后，王忠不再僅僅擔(dān)任翻譯工作。作為男科專家，輝瑞延請他也擔(dān)任演講者。從2003年到2013年，王忠整整講述了十年。

王忠的講述工作，與作為醫(yī)生治病救人一樣重要。他在改變的，是國人的觀念。

盧慕峻告訴記者，萬艾可進(jìn)入中國之前，許多ED患者羞于啟齒。有的人偷偷到地?cái)?、電線桿上貼著的非法廣告上尋找買各種所謂壯陽藥的途徑?！叭缃襁@樣的現(xiàn)象大大減少了，但也不能說完全沒有?！?/p>

王忠回國后，在給男科醫(yī)生做培訓(xùn)時，一個重要內(nèi)容就是如何應(yīng)對病人問診時的吞吞吐吐。當(dāng)時，許多患者掛號求醫(yī)，卻王顧左右而言他，一會兒說自己腎虛，一會兒說自己沒有休息好，直到醫(yī)生開藥方時，方才吐出自己的癥狀。而近些年，男科醫(yī)生們面對的，更多是比較坦誠的患者，有的病患還會和自己的愛人一起看病。

盧慕峻向記者透露，萬艾可最初進(jìn)入中國時，完全是按需服用。而如今，經(jīng)過臨床實(shí)踐，萬艾可已經(jīng)實(shí)現(xiàn)規(guī)律用藥。用法就像高血壓患者吃降壓藥一般，長期服用。1998年輝瑞推出萬艾可后，一直采用100毫克鋁塑包裝，2015年推出了50毫克和25毫克的包裝規(guī)格。小包裝，某種程度上就是根據(jù)醫(yī)生處方，為便于規(guī)律用藥而做。

王忠告訴記者，如今的萬艾可，在探索高血壓早期預(yù)防領(lǐng)域做出貢獻(xiàn)?！癊D，有時候是高血壓的先兆，而長期服用萬艾可，可早期預(yù)防人體血管內(nèi)皮功能損害?！蓖踔艺f。另外，已有一些研究表明，萬艾可對治療肺動脈高壓、女性子宮內(nèi)膜過薄等疾病有療效。未來的萬艾可，前路更寬廣……

前不久，《新民周刊》記者曾探訪輝瑞制藥有限公司大連工廠。從2000年至今，這里生產(chǎn)的萬艾可除了銷往中國市場以外，亦銷往日本、韓國等海外市場。從“海外仙丹”無跡可尋，到進(jìn)入中國生產(chǎn)，中國早已成為萬艾可最大的市場。

2004年，萬艾可作為ED治療的一線用藥列入《男子勃起功能障礙診治指南》，進(jìn)入零售渠道，在藥店建立了一個新品類——抗ED類藥物。

在萬艾可進(jìn)入中國18年后，市面上各種合法的仿制藥亦不斷涌現(xiàn)。“萬艾可的化學(xué)結(jié)構(gòu)公開，仿制藥目前是允許的。但仿制到什么程度，工藝上講究到什么程度，還是各有不同的?！崩铄P說。

作為原研藥，萬艾可自然不懼競爭。“原研藥必須經(jīng)過成千上萬種化合物的層層篩選和嚴(yán)格的臨床前和臨床試驗(yàn)才得以獲準(zhǔn)上市，需要花費(fèi)15年左右的研發(fā)時間，往往還需花費(fèi)數(shù)億美元甚至更高的研發(fā)費(fèi)用，目前情況下只有大型跨國制藥企業(yè)才有能力研制?！北贝蟮谌t(yī)院男科中心主任姜輝說，“而仿制藥，指的是與原研藥具有相同的活性成分、劑量組成、給藥途徑、作用以及適應(yīng)證，可以在形狀、釋放機(jī)制、包裝和有效期等方面有所不同。”

除了面對仿制藥的競爭，萬艾可還必須面對山寨偽劣產(chǎn)品的侵襲。2013年，輝瑞對萬艾可進(jìn)行了“變臉”處理——對包裝進(jìn)行了改版，新版底版還是采用藍(lán)色，Logo則采用銀白色，但從45度角去看則會變色，底版也會變作銀白色，具有激光全息防偽標(biāo)簽。