胃腸間質瘤臨床診斷與治療研究進展

韋維

（右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院胃腸外科 廣西 白色 533000）

胃腸間質瘤是胃腸道臨床上十分常見的間葉源性腫瘤，其發(fā)病率逐年升高，約為1/10萬～2/10萬[1]。胃腸間質瘤組織形態(tài)多為梭形或上皮樣，高發(fā)于胃和小腸，在結直腸、網(wǎng)膜、腸系膜以及闌尾等部位極少發(fā)病。胃腸間質瘤診斷的金標準為病理活檢，但對于大部分可切除的原發(fā)局限性胃腸間質瘤，不推薦在術前對患者進行活檢。在胃腸間質瘤的治療方面，手術是其主要治療方式，但隨著胃腸道間質瘤發(fā)病機制研究的不斷深入，越來越多分子靶向藥物被用于胃腸間質瘤的臨床治療[2]。本文將簡述胃腸間質瘤臨床診斷與治療的研究進展，現(xiàn)綜述如下。

1.胃腸間質瘤臨床診斷

胃腸間質瘤的臨床癥狀特異性較低，因而病理檢查是臨床診斷最主要的方法。胃腸間質瘤血供豐富、質脆，部分腫瘤合并瘤內壞死、出血而呈現(xiàn)出囊性變，在活檢時可能會導致患者腫瘤出血、破潰甚至種植性播散等后果，因此對于大部分能夠進行完整切除的原發(fā)局限性胃腸間質瘤，不建議患者于術前使用活檢。何裕隆[3]研究表示，對于不可以切除的疑似胃腸間質瘤、局限性胃腸間質瘤患者，臨床上擬采用伊馬替尼進行術前輔助治療，對于首診時便出現(xiàn)合并轉移的疑似胃腸間質瘤患者，則需在治療前通過活檢確定患者疾病。除了常規(guī)活檢之外，術中冰凍活檢在臨床上也具有較多應用，但在胃腸間質瘤的診斷中不常使用，僅于術中懷疑患者瘤體周圍淋巴結轉移、手術肉眼不能排除其他惡性腫瘤時考慮使用[1]。

隨著超聲、內鏡等技術的不斷發(fā)展，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）在近年來表示，在胃腸間質瘤的臨床診斷應首選超聲內鏡引導下細針穿刺抽吸活檢，因穿刺針直徑小，故極大程度上降低了患者腫瘤出血的風險，且還有效避免了經(jīng)皮穿刺所引起的針道種植、腫瘤破潰、腫瘤細胞腹腔散播轉移等危險情況[4]。孫春磊[4]等通過超聲診斷胃腸間質瘤，與病理診斷相比，符合率在90.0%以上；說明超聲內鏡引導下細針穿刺抽吸活檢是未來胃腸間質瘤臨床診斷的重要方向。

此外，80%左右胃腸間質瘤患者的c-Kit基因呈陽性，5%～10%胃腸間質瘤患者血小板衍生生長因子受體（PDGFRA）呈陽性[5]，這提示c-Kit、PDGFRA等突變基因的檢測在胃腸間質瘤的臨床診斷上具有一定意義，同時為也為胃腸間質瘤臨床治療提供了新思路。

2.胃腸間質瘤臨床治療

2.1 手術治療

胃腸間質瘤惡性潛能較高，故而在臨床確診且患者能夠進行手術完整切除（排除聯(lián)合臟器切除）時，均應建議采取手術治療。

胃腸間質瘤的手術指征：（1）患者腫瘤直徑＞2cm；（2）患者腫瘤存在邊界不清、潰瘍、出血甚至壞死、超聲內鏡發(fā)現(xiàn)異質性回聲等惡性化傾向。而對于腫瘤直徑在2cm以下，且沒有惡性傾向的胃腸間質瘤患者，建議密切隨訪觀察，再進行手術。

隨著微創(chuàng)技術的不斷發(fā)展，腹腔鏡手術在臨床的應用愈發(fā)廣泛。何苗等[2]表示，只要胃腸間質瘤腫瘤體積不大，且位置相對合適，便可采取腹腔鏡手術治療。腹腔鏡手術的治療效果及預后與傳統(tǒng)開腹手術相近，同時具有創(chuàng)口小、出血少，患者疼痛感輕、預后恢復快等優(yōu)點，在胃腸間質瘤的治療中得到越來多的肯定。但值得注意的是，胃腸間質瘤質體脆弱，在進行腹腔鏡手術取出時，應運用合適的取物技術，盡可能避免瘤體在取出過程中發(fā)生破裂。

2.2 藥物治療

藥物輔助治療的目的為減少或者延緩患者手術切除后殘存胃腸間質瘤細胞的增殖與病情復發(fā)。隨著胃腸間質瘤發(fā)病機制理解的深入，人們發(fā)現(xiàn)胃腸間質瘤的發(fā)病與c-Kit突變關系密切，由此，c-Kit阻滯劑是胃腸間質瘤藥物輔助治療最常用藥物。

2.2.1 常用靶向治療藥物 伊馬替尼是選擇性c-Kit絡氨酸激酶阻滯藥物，為目前臨床上胃腸間質瘤的一線治療藥物，其發(fā)揮治療作用的主要靶點為c-Kit、PDGFRA等，尤其適用于中高危胃腸間質瘤的藥物輔助治療。曹志宇等[6]通過對2例中晚期胃腸道間質瘤患者進行伊馬替尼新輔助治療后表示，對于大部分原發(fā)胃腸間質瘤、局限進展期胃腸間質瘤及復發(fā)轉移性胃腸間質瘤患者于切除手術前接受伊馬替尼治療，均能夠得到較好的治療效果，且能夠有效延長患者無進展生存期并可改善總體生存率。農(nóng)濤等[5]研究發(fā)現(xiàn)，對于胃腸間質瘤中高?；颊?，于術后采用伊馬替尼輔助治療3年左右，患者復發(fā)率和死亡率明顯高于采用安慰劑的對照組，故指出伊馬替尼尤其適用于中高危胃腸間質瘤的術后輔助治療。但伊馬替尼容易產(chǎn)生耐受不良與耐藥，引起患者上消化道出血等，可能導致治療失敗。

舒尼替尼為胃腸間質瘤臨床輔助治療的首選二線藥物，是一種多靶點治療藥物，主要靶點包括血管內皮生長因子、血小板衍生生長因子、c-Kit、fms樣絡氨酸激酶3受體等；當伊馬替尼在胃腸間質瘤治療中患者出現(xiàn)不能耐受、或者病情廣泛進展時，可以考慮給予二線藥物舒尼替尼進行治療。劉星等[7]研究表示，舒尼替尼對c-Kit基因第9外顯子突變患者的治療效果明顯較優(yōu)于外顯子11突變者。隨著耐藥方面研究的深入，發(fā)現(xiàn)舒尼替尼耐藥可能與c-Kit基因D816和D860位點發(fā)生突變引起酶的自身活化有關。

2.2.2 新的靶向治療藥物 除了上述兩種常用靶向治療藥物外，隨著靶向治療的深入研究，越來越多靶向治療藥物用于胃腸間質瘤的臨床治療。尼羅替尼是第二代絡氨酸激酶阻滯劑，其主要作用靶點包括c-Kit、PDGFRA，對部分耐藥的基因突變有效，且不良反應較伊馬替尼少，故而常用于耐藥胃腸間質瘤（不可耐受伊馬替尼、舒尼替尼）患者的備用治療。雖尼羅替尼對患者無病進展生存期的改善不顯著，但在延長患者中生存期上的作用明顯[5]。達沙替尼同樣為第二代絡氨酸激酶阻滯劑，為強效小分子ATP競爭抑制劑，其主要作用靶點為c-Kit、PDGFRA等，適用于野生型、伊馬替尼耐藥的c-Kit基因突變胃腸間質瘤以及伊馬替尼耐藥的PDGFRA基因突變的胃腸間質瘤的治療。

索拉替尼為多靶點激酶抑制藥物，能夠同時抑制多種存在于腫瘤細胞表面及細胞內的激酶，例如c-Kit等，索拉替尼能夠通過抑制細胞分子信號傳導通路，對腫瘤的生長起到直接的抑制作用，還能夠通過抑制血管內皮細胞生長因子受體和PDGFR，對腫瘤新生血管的形成及腫瘤細胞的生長起到有效的抑制作用，進而影響腫瘤的生長，是一種具有雙重抗腫瘤功效的新的靶向治療藥物。索拉替尼能夠對耐伊馬替尼、舒尼替尼藥物的胃腸間質瘤患者起到有效的治療作用，使患者無病進展生存期得以有效延長[5]。此外，一些針對Kit和PDGFRA下游途徑mTOR位點的依維莫司、熱休克蛋白90抑制劑17-AAG、非選擇性蛋白激酶抑制劑PKC412等，在體外實驗中均顯示出較量好的治療前景，但在臨床上依舊處于試驗階段。

3.小結

目前，胃腸間質瘤的臨床研究處于比較成熟階段，且相關診斷與治療的研究仍在不斷的進行當中。隨著新型靶向治療藥物、免疫治療、腫瘤代謝等研究的不斷深入，我們期待胃腸間質瘤的臨床診斷與治療能夠發(fā)生革命性的改變，同時能夠為其他腫瘤的臨床治療提供新思路。

【參考文獻】

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[3]何裕隆.胃腸道間質瘤外科診治共識和爭議[J].中華胃腸外科雜志 ,2013,16(3)：201-203.

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[5]農(nóng)濤,殷舞,鐘曉剛.胃腸間質瘤分子病理診斷及靶向治療進展[J].中國臨床新醫(yī)學,2015,8(4)：370-374.

[6]曹志宇,何建苗,楊波,等.伊馬替尼新輔助治療聯(lián)合手術對中晚期胃腸道間質瘤的療效觀察[J].解放軍醫(yī)學雜志 ,2015,40(5)：408-410.

[7]劉星,蔣偉忠,官國先,等.舒尼替尼治療伊馬替尼耐藥胃腸間質瘤的療效及安全性分析[J].中華胃腸外科雜志,2013,16(3)：221-225.