miR-28在腫瘤轉(zhuǎn)移中的研究進(jìn)展

麥宗炯 吳愛(ài)兵 楊志雄（通訊作者）

（1廣東醫(yī)科大學(xué) 廣東 湛江 524023）

（2廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 廣東 湛江 524001）

癌癥統(tǒng)計(jì)資料分析，隨著發(fā)病率和死亡率越來(lái)越高，自2010年以來(lái)癌癥已成為中國(guó)首要的死亡原因[1]。腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移是影響腫瘤治療效果和預(yù)后的重要因素，其中超過(guò)90%的癌癥患者死于腫瘤轉(zhuǎn)移[2]。腫瘤發(fā)生機(jī)制極其復(fù)雜，至今未明。目前研究發(fā)現(xiàn)多種miRNA與腫瘤轉(zhuǎn)移等機(jī)制密切相關(guān)。miRNA是一種由19～25個(gè)堿基組成的單鏈小分子RNA，主要通過(guò)調(diào)節(jié)多種靶基因的表達(dá)來(lái)調(diào)控細(xì)胞的生物學(xué)行為。miRNA可與靶基因的3’-UTR區(qū)部分同源序列互補(bǔ)結(jié)合，降解靶基因的mRNA或抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄后翻譯[3,4]，從而參與機(jī)體多種生理和病理過(guò)程的調(diào)節(jié)[5,6]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，miRNA是調(diào)控腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵分子，與多種瘤種相關(guān)，包括肺癌[7]、乳腺癌[8]、肝癌[9]、結(jié)腸癌[10]等。miR-28是miRNA的一員，研究發(fā)現(xiàn)miR-28在多種腫瘤細(xì)胞中有差異表達(dá)，且具有調(diào)控腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移的功能。本文主要探討miR-28與多種腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移機(jī)制的關(guān)系及其作用，為以后miRNA在腫瘤轉(zhuǎn)移、侵襲等機(jī)制的研究提供新思路。

1.miR-28家族及基本情況

miR-28是由位于染色體3q27-28的LPP基因編碼的含86個(gè)堿基且具有發(fā)夾結(jié)構(gòu)的單鏈RNA前體經(jīng)過(guò)切酶加工后生成的單鏈小分子RNA，有22個(gè)堿基。miR-28在腎癌、胰腺癌、卵巢癌等多種腫瘤中有差異表達(dá)，調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移等多種生物功能。

2.miR-28調(diào)控腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移

miR-28在不同腫瘤中的表達(dá)水平不盡相同，其在不同瘤種的侵襲和轉(zhuǎn)移機(jī)制作用也不一樣。以下主要介紹miR-28在腎癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、原發(fā)性肝細(xì)胞癌和胰腺癌的轉(zhuǎn)移機(jī)制中的作用。

2.1 miR-28抑制腎癌轉(zhuǎn)移

Wang C等[11]研究發(fā)現(xiàn)，miR-28可抑制腎癌細(xì)胞多種生物功能。他們發(fā)現(xiàn)miR-28-5p可通過(guò)直接靶向下調(diào)A498細(xì)胞和ACHN細(xì)胞的RAP1B基因表達(dá)，抑制p38 MAPK和ERK1/2MAPK通路的激活，從而抑制腎癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。p38 MAPK通路是調(diào)節(jié)腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制的關(guān)鍵通路。Hong J等[12]研究發(fā)現(xiàn)p38 MAPK與Twist1磷酸化有關(guān)，可促進(jìn)Twist1穩(wěn)定性，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和浸潤(rùn)，在腫瘤細(xì)胞的脫落與浸潤(rùn)過(guò)程發(fā)揮了重要作用。Park等[13]發(fā)現(xiàn)p38 MAPK信號(hào)通路的活化，可促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移。

2.2 miR-28調(diào)控結(jié)腸癌侵襲轉(zhuǎn)移

Maria I.Almeida等人發(fā)現(xiàn)，miR-28的兩種成熟體miR-28-3p和miR-28-5p在結(jié)腸癌組織中表達(dá)下調(diào)。miR-28-5p通過(guò)靶向調(diào)控HOXB3基因，抑制HCT116細(xì)胞和SW480細(xì)胞增殖，引起細(xì)胞周期G1停滯，抑制結(jié)腸癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移。miR-28-3p則可靶向調(diào)控Nm23-H基因，促進(jìn)HCT116細(xì)胞和SW480 細(xì)胞的遷移和侵襲。[14]HOXB3基因在結(jié)腸癌中高表達(dá)[15]，Palakurty等人研究表明HOXB3基因可通過(guò)表觀遺傳學(xué)的沉默結(jié)腸癌啟動(dòng)子高甲基化的RASSF1A抑癌因子，發(fā)揮致癌作用[16]。

2.3 miR-28促進(jìn)卵巢癌侵襲轉(zhuǎn)移

JUAN XU等人[17]研究表明miR-28-5p在卵巢癌中高表達(dá)，而N4BP1基因在卵巢癌中低表達(dá)。他們發(fā)現(xiàn)miR-28-5p可通過(guò)直接靶向結(jié)合N4BP1mRNA的3’端非編碼區(qū)，下調(diào)N4BP1的表達(dá)，從而抑制上皮細(xì)胞標(biāo)記分子E-Cadherin的表達(dá)，并上調(diào)間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記分子vimentin的表達(dá)，促進(jìn)卵巢癌ES2細(xì)胞和SKOV3細(xì)胞EMT，促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。N4BP1是機(jī)體重要的基因，其編碼的N4BP1蛋白可作用于泛素E3連接酶Itch，與正常發(fā)育密切相關(guān)[18]。且研究發(fā)現(xiàn)N4BP1蛋白可能具有核糖核酸酶活性，在基因調(diào)控中起重要作用[19]。

2.4 miR-28抑制肝癌轉(zhuǎn)移

Xiaomin Shi等人發(fā)現(xiàn)，miR-28-5p在原發(fā)性肝細(xì)胞癌組織中的表達(dá)顯著下調(diào)，而IGF1表達(dá)上調(diào)，且miR-28低表達(dá)預(yù)示患者預(yù)后不良[20]。他們發(fā)現(xiàn)miR-28-5p可直接靶向下調(diào)IGF1的表達(dá)，抑制PI3K和Akt的磷酸化并下調(diào)Bcl2基因的表達(dá)，從而誘導(dǎo)HepG2和Huh7 肝癌細(xì)胞凋亡，抑制肝癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移。胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF1）是一種調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化和凋亡的生長(zhǎng)因子。IGF1異常表達(dá)可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移[21]。Koti M等人研究表明IGF1可調(diào)控PI3K/AKT和ERK1/2/p38 MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展[22]。

2.5 miR-28抑制胰腺癌遷移

李等人研究表明胰腺癌患者血清miR-28-5p較正常人明顯降低。他們通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)miR-28-5p通過(guò)靶向上調(diào)BECN1基因的表達(dá)，促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞自噬，顯著抑制胰腺癌細(xì)胞的增殖和遷移，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。[23]自噬是一種高度保守的細(xì)胞行為，主要作用于細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的循環(huán)以及受損細(xì)胞器的清除，與細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定和細(xì)胞增殖有關(guān)。自噬與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。研究表明自噬基因Beclin的表達(dá)產(chǎn)物BECN1蛋白是細(xì)胞自噬體形成的必需分子，可通過(guò)影響自噬體的活性而影響肝癌、結(jié)腸癌等腫瘤的發(fā)生進(jìn)展[24,25]。

3.結(jié)語(yǔ)

腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移影響腫瘤預(yù)后。通過(guò)研究腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的發(fā)生機(jī)制，干預(yù)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的進(jìn)程而實(shí)現(xiàn)治療腫瘤目的，其意義尤為重大。miR-28作為miRNA的一員，其在不同腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移中的作用不盡相同。因此研究miR-28在具體腫瘤中的作用靶點(diǎn)及其信號(hào)通路，明確其對(duì)具體瘤種侵襲、轉(zhuǎn)移的作用，有利其成為未來(lái)腫瘤診斷和治療的新靶點(diǎn)。

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