二甲雙胍抗腫瘤機(jī)制的研究進(jìn)展

景佳萍

（浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院 浙江 杭州 310003）

作為一種慢性疾病，糖尿病給人體帶來的危害是十分巨大的。一般情況下，患有糖尿病時(shí)間較長的患者通常都會(huì)出現(xiàn)以下并發(fā)癥，即：大血管、微血管的病變，一旦糖尿病患者出現(xiàn)上述情況，那么就會(huì)引起多種并發(fā)癥，嚴(yán)重情況下甚至?xí)颊叩纳钤斐刹豢杀苊獾挠绊?。隨著社會(huì)的不斷發(fā)展，人們的生活水平也有了一個(gè)質(zhì)的飛躍，但也正是因?yàn)槿绱耍悄虿〉陌l(fā)病率也變得越來越高，根據(jù)相關(guān)的調(diào)查我們可以看出，現(xiàn)在在我國，大約有11.6%的成年人患有糖尿病，而且在老年人這類人群當(dāng)中，糖尿病是最為常見的一種疾病，特別是對于一些經(jīng)濟(jì)較為發(fā)達(dá)的地區(qū)。

1.臨床研究進(jìn)展

最近幾年，越來越多的臨床試驗(yàn)已經(jīng)將二甲雙胍作為抗腫瘤輔助用藥的首選藥品。在進(jìn)行相關(guān)研究時(shí)，我們首先挑選了47名被確診患有乳腺癌的患者作為研究對象，并且在研究開始前，我們隨機(jī)對這些患者給予了二甲雙胍。研究結(jié)束后，根據(jù)相關(guān)的結(jié)果顯示我們可以看出，與對照組不同的是，使用了二甲雙胍的患者染色細(xì)胞的減少較為明顯。但是更有趣的是，在進(jìn)行另外一個(gè)臨床試驗(yàn)的過程中，我們主要選取了200名非糖尿病乳腺癌的患者，并且通過隨機(jī)的方式將這200人分成了兩組。在進(jìn)行手術(shù)之前，我們分別給予這200人安慰劑以及850mg的二甲雙胍，在給予二甲雙胍時(shí)有一點(diǎn)需要注意的是，該藥物必須一天給予兩次。研究結(jié)束后，二甲雙胍明顯的降低了胰島素患者的Ki67陽性細(xì)胞數(shù)，并且根據(jù)這樣的結(jié)果我們可以得出，二甲雙胍具有十分有效的抗腫瘤活性，同時(shí)這樣的特性與胰島素的抵抗有著非常緊密的關(guān)聯(lián)。綜上所述，不論是47名乳腺癌患者的臨床試驗(yàn)還是200名非糖尿病乳腺癌患者的臨床試驗(yàn)，這些結(jié)果都直接證明了二甲雙胍在治療腫瘤方面的巨大潛力。

2.單磷酸腺苷依賴的蛋白激酶依賴抗腫瘤機(jī)制

從二甲雙胍被作為降糖藥物開始一直到現(xiàn)在，已經(jīng)有了60多年的發(fā)展歷程，但是最近幾年，二甲雙胍降糖的機(jī)制才漸漸的被闡明。在二甲雙胍降糖機(jī)制當(dāng)中，AMPK依賴的降糖機(jī)制是最為重要的一種。二甲雙胍之所以具有巨大的臨床研究價(jià)值，不僅僅是因?yàn)槠浔旧砭邆涞奶匦?，同時(shí)也因?yàn)樗梢栽诤芏嘟M織細(xì)胞內(nèi)對線粒體呼吸鏈酶復(fù)合體I進(jìn)行特異性的抑制，一旦線粒體呼吸鏈酶復(fù)合體I被抑制，那么AMP或者ATP的比例就會(huì)升高，從而減弱線粒體有氧呼吸功能，破壞細(xì)胞內(nèi)ATP的生成以及消耗的平衡。一般來說，AMPK的激活必須通過AMP比例的升高來完成，在AMP比例升高的過程中，細(xì)胞不僅會(huì)進(jìn)行轉(zhuǎn)換，同時(shí)還能維持細(xì)胞內(nèi)的能量代謝平衡。在正常情況下，細(xì)胞在進(jìn)行ATP獲取的時(shí)候主要是通過線粒體的氧化磷酸化來進(jìn)行的，但是絕大部分的腫瘤細(xì)胞在發(fā)生代謝方式突變的過程中也會(huì)通過大量的糖酵解來進(jìn)行ATP的獲取，但是前提必須是在氧氣充足的條件下進(jìn)行，而這種現(xiàn)象就被稱之為有氧糖酵解。在1924年的時(shí)候，Otto Warburg 首次發(fā)現(xiàn)了這種現(xiàn)象，并對這種現(xiàn)象進(jìn)行了命名，即：Warburg 效應(yīng)。在腫瘤快速增殖的過程當(dāng)中，Warburg效應(yīng)為其提供了大量的營養(yǎng)物質(zhì)，這些營養(yǎng)物質(zhì)主要包括以下幾種：氨基酸、脂質(zhì)等等。也正是因?yàn)槿绱?，AMPK可以通過對腫瘤細(xì)胞糖質(zhì)新生的抑制從而在一定程度上抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。

3.逆轉(zhuǎn)多藥耐藥機(jī)制

通過對臨床上腫瘤化療的過程進(jìn)行分析我們可以發(fā)現(xiàn)，如果腫瘤在經(jīng)過多次化療之后，該腫瘤就極有可能出現(xiàn)耐藥性，這就是我們俗稱的多藥耐藥現(xiàn)象。現(xiàn)階段，很多臨床上在進(jìn)行化療失敗的主要原因就是因?yàn)樵摤F(xiàn)象的出現(xiàn)。ATP結(jié)合盒式轉(zhuǎn)運(yùn)體的過表達(dá)作為腫瘤細(xì)胞多藥耐藥現(xiàn)象中最為主要的機(jī)制，其起到的作用也是十分顯著的。另外，在外排型轉(zhuǎn)運(yùn)體當(dāng)中，最為主要的運(yùn)轉(zhuǎn)體就是ABC，ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體不僅可以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對化療藥物的耐受性，同時(shí)還可以作為底物的化療藥物排出腫瘤細(xì)胞外。其次，Vazquez-Martin等在對二甲雙胍進(jìn)行研究時(shí)得出了以下結(jié)論：對于HER2抑制劑的敏感性的恢復(fù)，我們可以通過二甲雙胍來實(shí)現(xiàn)。

4.結(jié)束語

綜上所述我們可以看出，現(xiàn)階段在所有威脅人類生命健康的疾病當(dāng)中，惡性腫瘤是最為棘手的一種疾病，它不僅會(huì)給人們的生活帶來極大的不便，同時(shí)還會(huì)對人體造成不可避免的影響。一般來說，在進(jìn)行傳統(tǒng)的藥物化療時(shí)，不良反應(yīng)不僅十分巨大，同時(shí)還很有可能造成多藥耐藥現(xiàn)象的出現(xiàn)。根據(jù)相關(guān)的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果我們可以發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍不僅可以有效的降低多種腫瘤的發(fā)病率，同時(shí)還能對T2MD合并腫瘤患者的預(yù)后進(jìn)行一定的改善。在進(jìn)行二甲雙胍抑制腫瘤細(xì)胞增殖的研究時(shí)，很多實(shí)驗(yàn)都證明了二甲雙胍具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖的效果，并且效果也是十分顯著的。雖然目前為止對于二甲雙胍的抗腫瘤機(jī)制的研究還不是十分的完善，但是隨著科技的不斷發(fā)展，相信在不久的將來，二甲雙胍的抗腫瘤機(jī)制將會(huì)得到更加深入的了解，從而使其在臨床上發(fā)揮出真正的抗腫瘤作用。

[1]馮瑾,陳光俠,費(fèi)素娟. 二甲雙胍抗腫瘤機(jī)制的研究進(jìn)展[J].實(shí)用藥物與臨床,2016,(10):1310-1315.

[2]薛朝軍,劉克辛. 二甲雙胍抗腫瘤機(jī)制的研究進(jìn)展[J]. 藥學(xué)學(xué)報(bào),2015,(10):1210-1216.