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    多漿膜腔積液POEMS綜合征1例

    2018-01-16 23:35:29沈玲燕周賢斌黃勤陳春曉
    浙江醫(yī)學(xué) 2018年3期
    關(guān)鍵詞:漿細(xì)胞多發(fā)性積液

    沈玲燕 周賢斌 黃勤 陳春曉

    患者 女,66歲。因胸悶、氣急伴腹脹6個(gè)月入院。6個(gè)月前患者出現(xiàn)活動(dòng)后胸悶、氣急,伴腹脹、納差,自覺手腳麻木,無(wú)發(fā)熱、胸痛、腹痛等,初未重視,后癥狀逐漸加重,4個(gè)月前就診于外院。B超檢查顯示:腹腔積液、兩側(cè)胸腔積液、盆腔積液、脾大。胸部CT檢查顯示:兩側(cè)胸腔積液、心包積液。腹部CT檢查顯示:雙側(cè)胸腔、腹腔、盆腔及心包廣泛積液,網(wǎng)膜及系膜水腫;雙腎多發(fā)囊腫,雙下肺膨脹不全;脾稍大。胸水穿刺提示:李凡它試驗(yàn)弱陽(yáng)性,余無(wú)殊,胸腹水均未找到腫瘤細(xì)胞??购丝贵w1∶100。流式細(xì)胞檢查顯示:B細(xì)胞28%。骨髓穿刺顯示:增生活躍的骨髓組織形態(tài)學(xué)改變,未見幼稚細(xì)胞增多,漿細(xì)胞稍增多。淋巴結(jié)活檢提示反應(yīng)性增生。予利尿、降壓、調(diào)脂、抗感染等治療,患者癥狀未緩解,為進(jìn)一步診治于9個(gè)月后入住浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院消化科治療?;颊?個(gè)月前有“腦梗死”病史,遺留左側(cè)肢體肌力減退。入院體檢:神志清,精神軟,消瘦貌,頸部、兩側(cè)腋下均可及腫大淋巴結(jié),質(zhì)地硬,最大者約2.0cm×1.0cm,無(wú)壓痛,兩下肺呼吸音偏低,未聞及啰音,心音偏低,心律齊,未聞及病理性雜音,腹膨隆,肝脾觸診不滿意,無(wú)壓痛、反跳痛,移動(dòng)性濁音(+),雙下肢無(wú)浮腫;神經(jīng)系統(tǒng)檢查:左側(cè)肢體肌力Ⅳ級(jí),雙側(cè)腱反射減退。實(shí)驗(yàn)室檢查提示,腫瘤標(biāo)記物:糖類抗原 125(CA125):102.4U/m l。甲狀腺功能:總?cè)饧谞钕僭彼幔═T3):0.41nmol/L,游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3):1.69pmol/L,游離甲狀腺素(FT4):9.2pmol/L,促甲狀腺素(TSH)6.524mU/L。血生化:肌酐111μmol/L,尿素13.8mmol/L,尿酸 721mmol/L。IgA435mg/dl,抗核抗體:1∶20,腹水常規(guī):黃色清晰,李凡它試驗(yàn)陰性,紅細(xì)胞380/μl,有 核 細(xì) 胞 97/μl, 乳 酸 脫 氫 酶(LDH)35U/L,白蛋白(ALB)28.73 g/L,腺苷脫氨酶(ADA)6.0U/L。24h尿蛋白定量:0.35g/L。尿 K輕鏈:7.19 m g/d l,尿 IgG7.6m g/d l,尿微量白蛋白25.76m g/d l,尿β2微球蛋白0.272 m g/d l。血免疫固定電泳:IgA單克隆免疫球蛋白(+)。血常規(guī)、糞便常規(guī)、B型尿鈉肽(B N P)、血凝系列、IgG、IgM、補(bǔ)體3、補(bǔ)體 4、抗溶血鏈球菌“O”(A S O)、類風(fēng)濕因子(R F)、C反應(yīng)蛋白(C R P)、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體、p A N CA、c-A N CA、A P S相關(guān)抗體(A C L-IgG、A C L-IgM、A C L-IgA)、抗髓過(guò)氧化物酶抗體、抗蛋白酶3抗體、抗線粒體抗體、T S P O T、血K輕鏈、血L輕鏈、生殖激素、血清蛋白電泳無(wú)明顯異常。腹水未找到腫瘤細(xì)胞。B超檢查顯示:主動(dòng)脈硬化,左心增大,主動(dòng)脈瓣及二、三尖瓣輕度反流,左心室舒張功能減退,心包積液;雙側(cè)甲狀腺未見明顯異常;腹腔大量積液;雙側(cè)胸腔積液;雙側(cè)頸部、腋下、腹股溝均見多發(fā)腫大淋巴結(jié)。PET-CT檢查顯示:掃描區(qū)域多發(fā)大小不等淋巴結(jié),氟脫氧葡萄糖(F D G)代謝輕度增高,脾臟增大伴F D G代謝輕度增高,骨髓腔F D G代謝欠均勻,略增高,雙側(cè)胸腔、腹盆腔積液、心包積液,均伴F D G代謝輕度增高,建議結(jié)合臨床、骨髓活檢鑒別免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病或炎癥反應(yīng)性病變可能。胸部檢查CT顯示:兩側(cè)胸腔積液伴兩下肺部分萎陷,兩下肺滲出性病變;心包積液;兩腋下稍大淋巴結(jié),附見大量腹水,左肝低強(qiáng)化結(jié)節(jié)。肌電圖檢查顯示:四肢周圍神經(jīng)明顯損害。

    入院后予螺內(nèi)酯片(杭州民生藥業(yè)有限公司生產(chǎn),批號(hào)T14N 117)氫氯噻嗪片(上海信誼藥廠有限公司生產(chǎn),批號(hào)043171103)、左甲狀腺素鈉片(德國(guó)默克集團(tuán)生產(chǎn),商品名:優(yōu)甲樂(lè),批號(hào)135764)治療,患者家屬拒絕骨髓穿刺、淋巴結(jié)活檢、骨盆X線等進(jìn)一步診治,于入院后17d出院。

    討論 POEMS綜合征由C r o w在1958年首先描述,1968年日本F u k a s e將它作為一個(gè)獨(dú)立綜合征提出。1980年B a r d w i c k認(rèn)為該綜合征的主要表現(xiàn)為:多發(fā)性周圍性神經(jīng)?。≒ o l y g n e u r o p a t h y)、臟器腫大(O r g a-n o m e g a l y)、內(nèi)分泌病(E n d o c r i n o p at h y)、M 蛋 白 (M-p r o t e i n) 和 皮膚改變(S k i n-c h a n g e s),取其英文之首字母,稱為POEMS綜合征。另外,也有學(xué)者稱之為C r o w-F u k a s e綜合征、S h i m p o s綜合征、P E P綜合征、T a k t s u t i綜合征或P A S E D O O綜合征。目前,較常用POEMS綜合征或C r o w-F u k a s e綜合征。

    2.1 病因及發(fā)病機(jī)制 本病病因不明,可能與以下幾方面有關(guān):(1)單克隆免疫球蛋白升高:漿細(xì)胞增生并分泌M蛋白[1],對(duì)周圍神經(jīng)細(xì)胞、內(nèi)分泌腺體、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)和造血系統(tǒng)產(chǎn)生毒性反應(yīng),從而引起多個(gè)系統(tǒng)功能改變。(2)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)過(guò)表達(dá):VEGF主要來(lái)自于成骨細(xì)胞[2]、漿細(xì)胞[3]及血小板[4],起主要作用的單體是VEGF165,它作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的VEGF受體,能促進(jìn)血管生長(zhǎng),并能迅速且可逆性地增加血管的通透性。相關(guān)文獻(xiàn)證實(shí)VEGF水平升高在多發(fā)性周圍性神經(jīng)病變[5]、臟器腫大[6]、內(nèi)分泌紊亂[7]及皮膚損害[8]的發(fā)病中均起到一定的作用。(3)前炎性細(xì)胞因子水平增高:前炎性細(xì)胞因子水平包括 IL-6、IL-2、IL-α、IL-1β、T N F-α等。細(xì)胞因子過(guò)度生成和表達(dá)可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損害、胰島素分泌減少、臟器腫大、皮膚損害和水腫等表現(xiàn)。(4)其他:基質(zhì)金屬蛋白酶(M M P)水平增高、E B病毒或人皰疹病毒8、有毒的環(huán)境因素也可能與本病的發(fā)生相關(guān)。

    2.2 臨床表現(xiàn) 此綜合征發(fā)病年齡為26~80歲,45歲左右多見,男女比例為2~3∶1,呈慢性病程,常累及多系統(tǒng)。(1)多發(fā)性周圍神經(jīng)病:見于所有患者,也是最常見、最顯著的首發(fā)癥狀。往往呈進(jìn)行性、對(duì)稱性感覺、運(yùn)動(dòng)損害,從四肢遠(yuǎn)端向近端發(fā)展,感覺麻木、疼痛、乏力、軟弱,肌肉逐漸萎縮,可致癱瘓,腱反射消失。常以感覺受累在先,運(yùn)動(dòng)損害在后。顱神經(jīng)中除視乳頭水腫較常見外,其他顱神經(jīng)和自主神經(jīng)受累僅見個(gè)別報(bào)道。C u i等[9]認(rèn)為視乳頭水腫是P O M E S綜合征獨(dú)立的死亡預(yù)測(cè)因子。(2)臟器腫大:主要為肝和(或)脾大,部分患者可有淋巴結(jié)腫大。肝脾腫大較常見,分別為62%~82%、39%~62%,但肝功能多正常,且很少有食管靜脈曲張和脾功能亢進(jìn)表現(xiàn)。其次為彌漫性淋巴結(jié)腫大,淺表及深部淋巴結(jié)均可累及[10]。近年亦有子宮增大、雙側(cè)腎上腺增生等的報(bào)道。(3)內(nèi)分泌改變:表現(xiàn)為內(nèi)分泌腺功能紊亂,常影響性腺、甲狀腺等。可能由于雌激素增高、泌乳素增高、睪丸酮下降致女性閉經(jīng)、痛性乳房增大、溢乳、男性陽(yáng)痿、女性化乳房;糖耐量異常,血糖升高;甲狀腺多示功能低下,部分可見甲亢;也可見腎上腺皮質(zhì)功能減退改變。多數(shù)患者為合并多器官的內(nèi)分泌功能紊亂[11]。(4)合并漿細(xì)胞增生性疾病:最常見為骨硬化性骨髓瘤,其次為髓外漿細(xì)胞瘤,溶骨性多發(fā)性骨髓瘤少見。(5)皮膚改變:常見皮膚色素沉著,以四肢及頭面部為主,可以遍及全身,呈棕黑色,乳暈呈黑色;皮膚增厚、變硬、多毛,有皮膚搔癢,部分患者可有類似皮肌炎或硬皮病的皮膚改變,也可有杵狀指、雷諾氏征、指甲白化、血管瘤形成、獲得性面部脂肪萎縮等。(6)其他:水腫相當(dāng)多見,常為首發(fā)癥狀,多見于雙下肢凹陷性浮腫,也可為全身性,部分患者可合并有肺動(dòng)脈高壓[12]、胸腔積液、腹水、低熱及多汗,類似于增殖性腎小球腎炎的腎病、急性動(dòng)脈閉塞、限制性或彌散性通氣功能障礙、心包積液、消瘦、腹瀉、癲癇發(fā)作、心肌梗死、維生素B缺乏癥、肥大性骨關(guān)節(jié)病、脊髓病變、血小板增多和真性紅細(xì)胞計(jì)數(shù)增多。

    2.3 檢查

    2.3.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 M蛋白的檢出對(duì)診斷非常重要。其血清蛋白電泳可有M蛋白,但增高不顯著,多為IgG,少數(shù)為IgA。其成分多為λ型輕鏈,很少為κ鏈。部分患者可有雙克隆、多克隆蛋白,抗核抗體和類風(fēng)濕因子可陽(yáng)性。目前認(rèn)為M蛋白免疫固定電泳的陽(yáng)性率明顯高于蛋白電泳。腦脊液檢查可發(fā)現(xiàn)蛋白和細(xì)胞分離,亦可見M蛋白。尿檢查可有本-周蛋白。因其影響多個(gè)內(nèi)分泌系統(tǒng),故需完善甲狀腺功能、性腺、腎上腺皮質(zhì)激素等檢查。

    2.3.2 穿刺及活檢檢查 骨髓穿刺可見漿細(xì)胞增生,但漿細(xì)胞比例多在5%以下。當(dāng)M蛋白檢測(cè)陰性且高度疑診本病時(shí),應(yīng)進(jìn)行多部位骨髓穿刺和活檢以及可疑病變組織活檢如淋巴結(jié)活檢做免疫組化查找單克隆漿細(xì)胞增生的證據(jù)。神經(jīng)活檢顯示聯(lián)合的軸突退化和原發(fā)脫髓鞘改變。

    2.3.3 影像學(xué)檢查 部分患者骨骼X線檢查有孤立性或多灶性骨病,表現(xiàn)為骨骼增生或破壞,分為骨硬化型、骨硬化兼融骨混合型和融骨型,以軀干、四肢遠(yuǎn)端和骨盆受累多見。其他如超聲、CT、MR、PET/CT[13]均可用于檢查臟器腫大、漿膜腔積液、骨骼變化、腺體改變及中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變等。

    2.3.4 肌電圖檢查 呈神經(jīng)源性損害,運(yùn)動(dòng)和感覺傳導(dǎo)速度均減慢。

    2.4 診斷 目前,國(guó)內(nèi)外對(duì)POEMS綜合征的診斷尚無(wú)一致的標(biāo)準(zhǔn)。1984年Nakanishi等[14]、2003及 2007年 D ispenzieri等[15-16]均提出診斷標(biāo)準(zhǔn),國(guó)內(nèi)也曾出臺(tái)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[17],但最常用的仍是2003年D ispenzieri等提出的標(biāo)準(zhǔn),即主要標(biāo)準(zhǔn):(1)多發(fā)性神經(jīng)病變;(2)單克隆漿細(xì)胞異常增殖;次要標(biāo)準(zhǔn):(1)硬化性骨病變;(2)巨大淋巴結(jié)增生癥(Castlem an?。?;(3)臟器腫大(脾、肝或淋巴結(jié)腫大);(4)水腫(肢體水腫、胸腔積液或腹水);(5)內(nèi)分泌病變(腎上腺、甲狀腺、垂體、性腺、甲狀旁腺或胰腺);(6)皮膚改變(色素沉著、多毛癥、血管瘤、多血癥、白甲);(7)視乳頭水腫。符合2條主要標(biāo)準(zhǔn)和至少1條次要標(biāo)準(zhǔn)便可診斷為POEMS綜合征。本例患者存在多發(fā)性周圍神經(jīng)病變、IgA單克隆免疫球蛋白陽(yáng)性、多臟器腫大、多漿膜腔積液、甲狀腺功能減退,故POEMS綜合征診斷明確。

    2.5 鑒別診斷 POEMS綜合征累及多個(gè)系統(tǒng),各主癥不一定同時(shí)出現(xiàn),在不同時(shí)期表現(xiàn)各異,常易誤診、漏診,需注意與下列疾病鑒別:(1)慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)?。–ID P):常伴顱神經(jīng)損害的表現(xiàn),一般不出現(xiàn)皮膚損害及內(nèi)分泌功能障礙,無(wú)骨骼損害及M蛋白、漿細(xì)胞浸潤(rùn)等。通常不伴有VEGF升高[2],即使升高,也<500 n g/L,POEMS綜合征中卻可以達(dá)到 1500~2500 n g/L。(2)結(jié)締組織?。阂部沙霈F(xiàn)多系統(tǒng)損害,但其肌肉損害多為肌源性,血清蛋白電泳不出現(xiàn)M蛋白,血中可測(cè)出自身抗體等以鑒別。但有報(bào)告硬皮病或系統(tǒng)性紅斑狼瘡與POEMS綜合征同時(shí)存在。(3)多發(fā)性骨髓瘤:本病的首發(fā)癥狀是骨部疼痛,而非多發(fā)性周圍神經(jīng)病,其發(fā)病年齡較POEMS綜合征晚,肝、脾腫大常見,但周圍淋巴結(jié)腫大較后者少,血沉增快,血鈣增高及M蛋白、尿本-周蛋白出現(xiàn)的頻率明顯高于POEMS綜合征,X線普遍顯示骨質(zhì)疏松、多發(fā)性溶骨性破壞,骨硬化少見。合并腎臟損害多見,可有淀粉樣變,內(nèi)分泌改變較POEMS綜合征少,骨髓穿刺漿細(xì)胞明顯增高。本病亦需與腎炎、肝硬化、原發(fā)性甲狀腺功能低下、慢性心力衰竭、多發(fā)性肌炎、糖尿病并發(fā)的末梢神經(jīng)炎、結(jié)核病、骨轉(zhuǎn)移等疾病相鑒別。

    2.6 治療 目前尚無(wú)特殊療法,主要以綜合治療為主。(1)支持治療:神經(jīng)病變者可予B族維生素、維生素E、胞磷膽堿等營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療。漿膜腔積液、水腫患者應(yīng)限制鹽的攝入、胸腹腔穿刺抽液、利尿、糾正低蛋白等治療。物理治療是POEMS綜合征患者治療的重要組成部分,包括康復(fù)鍛煉、踝部助力器的使用以及防止足下垂措施等。對(duì)于有內(nèi)分泌功能異常的患者,應(yīng)給予有效的激素(包括甲狀腺素和糖皮質(zhì)激素)替代治療。對(duì)于呼吸衰竭的患者,持續(xù)氧療或正壓通氣可緩解癥狀。(2)免疫抑制劑治療:免疫抑制劑(糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤等)治療對(duì)肢端水腫、低熱等改善明顯,但單用糖皮質(zhì)激素有效率較低,僅為15%左右,目前已很少應(yīng)用。對(duì)于激素及免疫抑制劑無(wú)效者可試用抗雌激素藥物如他莫西芬等。(3)局部放療:放療可顯著改善孤立性骨病患者的臨床癥狀[18],少數(shù)患者甚至可能治愈,但是絕大多數(shù)患者均會(huì)在2~3年后復(fù)發(fā)。因此,明確病灶是否為孤立性非常重要。(4)化療:R o y e r等[19]使用來(lái)那度胺聯(lián)合地塞米松方案治療20例POEMS綜合征患者,其中80%的周圍神經(jīng)病變、100%的臟器腫大、93.3%的外周水腫、100%的肺動(dòng)脈高壓均得到緩解,68%的患者癥狀明顯緩解,26%的患者癥狀部分緩解,85.0%的患者血清V E F G水平明顯下降。隨訪22個(gè)月后僅4例患者復(fù)發(fā),治療過(guò)程中骨髓抑制等反應(yīng)輕微。另有馬法蘭聯(lián)合地塞米松(M D e x)治療[20]、硼替佐米為基礎(chǔ)的治療方案[21]、沙利度胺[22]等均可用于部分POEMS綜合征患者的治療,但確切療效仍需大樣本的調(diào)查。(5)自體造血干細(xì)胞移植(A S CT):有文獻(xiàn)報(bào)道A S CT能明顯緩解POEMS患者的癥狀[23],且復(fù)發(fā)率低,但是,A S CT費(fèi)用昂貴,且植入綜合征、移植相關(guān)病死率高。(6)貝伐單抗:貝伐單抗對(duì)部分POEMS治療有效。S e k i g u c h i等[24]對(duì)6例患者使用貝伐單抗進(jìn)行治療,雖然血清VEGF水平均明顯下降,但4例患者臨床癥狀無(wú)絲毫改善,其中2例患者死亡,另2例患者因聯(lián)合應(yīng)用其他治療而取得一定的臨床緩解。文章還復(fù)習(xí)了相關(guān)文獻(xiàn),發(fā)現(xiàn)11例患者進(jìn)行了貝伐單抗的治療,僅1例是單用貝伐單抗,其余10例均為聯(lián)合治療,4例患者對(duì)治療毫無(wú)反應(yīng),最終死亡。(7)其他:對(duì)于孤立性漿細(xì)胞瘤也可采用手術(shù)切除。另報(bào)道大劑量靜脈滴注免疫球蛋白、血漿置換術(shù)對(duì)部分POEMS綜合征患者有效。

    2.7 預(yù)后 POEMS綜合征進(jìn)展緩慢,致殘率高,患者中位生存期約為5~7年。其表現(xiàn)的臨床特征數(shù)目并不影響生存率,死亡原因與漿細(xì)胞惡性增生無(wú)關(guān),主要與全身衰竭或多發(fā)性周圍神經(jīng)病有關(guān),心肺衰竭和感染是本征最常見的死因,包括治療無(wú)效的胸水、腹水、心包積液導(dǎo)致的呼吸衰竭、心力衰竭、進(jìn)行性營(yíng)養(yǎng)不良、毛細(xì)血管滲漏綜合征、腎衰竭及凝血功能異常導(dǎo)致的血栓、彌漫性血管內(nèi)凝血、長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑引發(fā)的感染等。

    綜上所述,當(dāng)臨床出現(xiàn)多漿膜腔積液、多系統(tǒng)損害者,應(yīng)考慮POEMS綜合征的可能,懷疑本病時(shí)可行肌電圖、骨髓穿刺、免疫固定電泳等檢查幫助診斷,確診本病后需積極給予相關(guān)治療。

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