源于血腦屏障功能紊亂的神經(jīng)系統(tǒng)單基因遺傳病研究進(jìn)展

何岍妍， 塔 淞， 楊新宇， 鄔雪涵， 郭珍妮， 暢君雷， 楊 弋

中樞神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)定發(fā)揮功能與神經(jīng)血管單元內(nèi)多種細(xì)胞的協(xié)作以及血腦屏障結(jié)構(gòu)的完整密不可分。神經(jīng)血管單元包括血管細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元，其中內(nèi)皮細(xì)胞及其他細(xì)胞共同形成血腦屏障，是連接中樞系統(tǒng)和全身其他系統(tǒng)的重要穩(wěn)態(tài)位點(diǎn)，維持腦組織內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定[1]。神經(jīng)血管單元中的細(xì)胞成分異常突變引起與神經(jīng)變性相關(guān)的血腦屏障功能紊亂，會(huì)導(dǎo)致某些罕見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)單基因遺傳病發(fā)生。下面將從一些神經(jīng)系統(tǒng)單基因遺傳病受累的相關(guān)細(xì)胞類型分類，對(duì)于源于血腦屏障功能紊亂的神經(jīng)系統(tǒng)單基因遺傳疾病做一綜述。

1 內(nèi)皮細(xì)胞損傷相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)單基因遺傳病

神經(jīng)血管單元中的內(nèi)皮細(xì)胞之間由緊密連接構(gòu)成了血腦屏障的第一道屏障，這些內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)整合素錨定在基底膜上[2]。內(nèi)皮細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)蛋白如層粘連蛋白、膠原蛋白等物質(zhì)相互作用，通過(guò)激活細(xì)胞外基質(zhì)的配體、生長(zhǎng)因子及其受體介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程[3]。某些基因在內(nèi)皮組織中起著非常重要的作用，通過(guò)編碼內(nèi)皮細(xì)胞之間緊密連接處的調(diào)節(jié)物質(zhì)、內(nèi)皮的結(jié)構(gòu)成分維持血腦屏障功能[4]，當(dāng)這些基因發(fā)生突變時(shí)，某些神經(jīng)遺傳疾病也隨之發(fā)生。

1.1 OCLN與帶狀鈣化合并多小腦回畸形疾病 OCLN基因位于5q13.2，長(zhǎng)度約為65.8 kbp，其編碼的緊密連接蛋白Occludin是內(nèi)皮細(xì)胞之間或內(nèi)皮細(xì)胞與上皮組織相鄰細(xì)胞間形成緊密連接的成分[5]。帶狀鈣化合并多小腦回畸形疾病(BLC-PMG)，也被稱為pseudo-TORCH syndrome，這是一種由OCLN基因突變導(dǎo)致的罕見(jiàn)常染色體隱性遺傳的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。其臨床癥狀可表現(xiàn)為早發(fā)性癲癇、嚴(yán)重的小頭畸形及雙側(cè)多小腦回發(fā)育遲緩，影像學(xué)表現(xiàn)為腦深部灰質(zhì)和基底節(jié)有對(duì)稱性的鈣化帶。Saitou等[6]建立的OCLN基因敲除小鼠模型腦組織出現(xiàn)了進(jìn)行性的小腦和基底節(jié)區(qū)鈣化，以及毛細(xì)血管壁和毛細(xì)血管微靜脈的鈣化等變化。

1.2 JAM 3與腦出血及室管膜下鈣化 JAM 3基因位于11q25，長(zhǎng)度約為82.8 kbp，其編碼的粘附連接分子JAM-C及其相關(guān)蛋白定位于細(xì)胞之間的連接處參與構(gòu)成緊密連接[7]。編碼連接粘附分子C(JAM-C)的JAM 3基因突變可導(dǎo)致嚴(yán)重的腦組織生長(zhǎng)問(wèn)題、腦出血、室管膜下鈣化、先天性白內(nèi)障、肌肉強(qiáng)直狀態(tài)、深反射亢進(jìn)、癲癇發(fā)作等臨床癥狀，CT可見(jiàn)多發(fā)腦實(shí)質(zhì)、腦室出血或室管膜下鈣化等[8]。

1.3 KRIT1/CCM2/PDCD10與海綿狀血管畸形 KRIT基因位于7q21.2，長(zhǎng)度約為47.1 kbp，CCM2基因位于7p13，長(zhǎng)度約為76.7 kbp，二者通過(guò)其編碼的蛋白來(lái)維持內(nèi)皮連接的完整性。PDCD10基因位于3q26.1，長(zhǎng)度約為51.8 kbp，其編碼的蛋白在血管發(fā)育的信號(hào)通路中發(fā)揮作用。海綿狀血管畸形(Cerebral cavernous malformation,CCM)又稱為海綿狀血管瘤，目前已知90%以上的該病患者是由于上述基因突變導(dǎo)致CCM蛋白改變所致[9]，CCM蛋白對(duì)于緊密連接和粘附連接的形成及維持起著重要作用[10]。海綿狀血管畸形患者臨床癥狀可包括癲癇發(fā)作、頭痛、顱內(nèi)出血、局灶性神經(jīng)功能缺陷以及共濟(jì)失調(diào)樣步態(tài)等[11]。CT可見(jiàn)腦實(shí)質(zhì)中有邊界清楚的圖形或不規(guī)則形高密度或混雜密度灶，增強(qiáng)后可見(jiàn)不均勻的斑點(diǎn)狀增強(qiáng)，灶周水腫不明顯。目前MRI檢查是診斷海綿狀血管畸形的金標(biāo)準(zhǔn)，具有較高的特異性和敏感性，表現(xiàn)為T2加權(quán)像中病灶中央有網(wǎng)狀或斑點(diǎn)狀混雜信號(hào)，病灶周圍有一均勻的環(huán)形低信號(hào)區(qū)。

1.4 COL4A1/COL4A2與腦出血/腦小血管病 COL4A1與COL4A2基因均位于13q34， COL4A1長(zhǎng)度約為158.2 kbp，COL4A2長(zhǎng)度約為205.7 kbp，其編碼的膠原蛋白COL4A1和COL4A2是基底膜的重要組成部分。COL4A1和COL4A2突變會(huì)導(dǎo)致腦貫通畸形的發(fā)生，常表現(xiàn)為嬰兒偏癱、腦積水、癲癇發(fā)作、言語(yǔ)發(fā)育不良或缺失、智力低下和腦癱等。另外還會(huì)導(dǎo)致腦出血和腦小血管疾病的發(fā)生，臨床癥狀可表現(xiàn)為腔隙性腦梗死或腦實(shí)質(zhì)深部出血[12]，影像學(xué)可表現(xiàn)為異常信號(hào)以及腦白質(zhì)高信號(hào)表達(dá)。對(duì)COL4A1基因敲除動(dòng)物模型的研究表明[13]，小鼠對(duì)血流動(dòng)力學(xué)壓力的增加特別敏感，血管脆性的增加可能會(huì)使動(dòng)物在輕微創(chuàng)傷后容易出血，甚至引起小鼠的自發(fā)性顱內(nèi)出血。

1.5 SLC2A1與GLUT1缺陷綜合征 SLC2A1基因位于1p34.2，長(zhǎng)度約為33.8 kbp，其編碼的蛋白GLUT1是血腦屏障中一個(gè)主要的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，充足的GLUT1及葡萄糖水平在血腦屏障上的轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)于腦功能及維持血腦屏障完整性是非常重要的。SLC2A1突變導(dǎo)致的GLUT1功能失活可致GLUT1缺乏綜合征，GLUT1缺乏綜合征的重要生化標(biāo)志是腦脊液糖分過(guò)少，腦脊液葡萄糖水平< 40 mg/dl，腦脊液葡萄糖水平/血糖的比值<0.45[14]。GLUT1缺乏綜合征臨床癥狀可表現(xiàn)為早發(fā)性癲癇、智力障礙、小頭畸形、輕度運(yùn)動(dòng)障礙和發(fā)育遲緩等[15]。

1.6 MFSD2a與小頭畸形綜合征 基因MFSD2a與SLC2A1位于相同的位置，長(zhǎng)度約為14.8 kbp。MFSD2a是將omega-3脂肪酸二十二碳六烯酸(DHA)攝取到大腦中的主要轉(zhuǎn)運(yùn)體[16],MFSD2a以與某些長(zhǎng)鏈脂肪酸偶聯(lián)的溶血磷脂酰膽堿的形式運(yùn)輸脂質(zhì)，這對(duì)于維持血腦屏障結(jié)構(gòu)完整至關(guān)重要。目前已經(jīng)證明[17]MFSD2a基因突變可致小頭畸形綜合征，其嚴(yán)重程度與MFSD2A蛋白功能失活程度有關(guān)。其臨床癥狀可表現(xiàn)為致命性或非致命性小頭畸形、智力障礙、肌肉痙攣狀態(tài)或言語(yǔ)缺失等。MRI檢查可能會(huì)顯示腦白質(zhì)體積縮小，尤其是側(cè)腦室周圍較為明顯，同時(shí)可引起側(cè)腦室的擴(kuò)張。

1.7 SLC16A2與Allan-herndon-dudley綜合征 Allan-herndon-dudley綜合征(高等感覺(jué)認(rèn)知伴甲狀腺功能異常)是另一種血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能異常相關(guān)的疾病，這是一種由于SLC16A2基因突變導(dǎo)致的轉(zhuǎn)運(yùn)甲狀腺激素通過(guò)血腦屏障的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白MCT8失活所引起的精神運(yùn)動(dòng)性遲滯綜合征。SLC16A2基因位于X染色體長(zhǎng)臂1區(qū)3帶2亞帶(Xq13.2)，長(zhǎng)度約為112.4 kbp，其編碼的MCT 8蛋白是由12個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域組成的疏水底物結(jié)合位點(diǎn)，促進(jìn)T3和T4的雙向轉(zhuǎn)運(yùn)[18]。甲狀腺激素是對(duì)于大腦發(fā)育有最普遍影響的一種內(nèi)在因素，在神經(jīng)發(fā)育的所有階段起著重要作用[19]。AHDS綜合征其臨床癥狀可表現(xiàn)為嚴(yán)重的精神運(yùn)動(dòng)遲滯以及血清中甲狀腺指標(biāo)改變。外周血中處于一種高總?cè)饧谞钕僭彼?T3)及游離T3、低總甲狀腺激素(T4)及游離T4和促甲狀腺素血清水平升高的生化紊亂模式，導(dǎo)致機(jī)體代謝率增加和肌肉萎縮。

2 血管周細(xì)胞損傷相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)單基因遺傳病

周細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞共同錨定在基底膜上，同時(shí)周細(xì)胞通過(guò)N-鈣粘著蛋白和連接蛋白與內(nèi)皮細(xì)胞共同形成直接的突觸樣復(fù)合物，使得離子、代謝產(chǎn)物、第二信使、核糖核酸等能夠在這兩種細(xì)胞之間進(jìn)行交換[20]。血管周細(xì)胞對(duì)于維持血腦屏障的完整性、促進(jìn)血管生成及微血管穩(wěn)定、調(diào)節(jié)腦血流和毛細(xì)血管管徑等方面也發(fā)揮著重要作用[21]。

2.1 PDGFB、PDGFRB與原發(fā)性家族性腦鈣化 PDGFB基因位于22q13.1，長(zhǎng)度約為21.7 kbp，該基因編碼由血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)組成的蛋白家族成員。PDGFRB位于5號(hào)染色體長(zhǎng)臂3區(qū)2帶(5q32)，長(zhǎng)度約為42 kbp。最近關(guān)于原發(fā)性家族性腦鈣化疾病中對(duì)PDGFB和PDGFRB基因突變而導(dǎo)致PDGF-BB和PDGFRβ蛋白失去功能的研究中[22]闡述了血管周細(xì)胞在這種疾病中有明顯作用。原發(fā)性家族性腦鈣化(PFBC)或特發(fā)性基底節(jié)鈣化(IBGC)是一種發(fā)生在腦基底節(jié)、丘腦、腦干、小腦等位置的早發(fā)性微血管鈣化導(dǎo)致的肌肉運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知問(wèn)題等明顯的神經(jīng)功能障礙疾病，影像學(xué)檢查中可見(jiàn)基底節(jié)、小腦、丘腦或腦干等受累部位有鈣化灶。

2.2 NOTCH3與顯性遺傳性腦動(dòng)脈病伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病 NOTCH3基因位于9p13.12，長(zhǎng)度約為41.3 kbp，該基因編碼人類發(fā)現(xiàn)的第3種果蠅Ⅰ型膜蛋白缺口同源基因。NOTCH3基因突變導(dǎo)致CADASIL蛋白失活，可引起顯性遺傳性腦動(dòng)脈病伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病(CADASIL)[23]，這是一種比較常見(jiàn)的常染色體顯性遺傳的腦卒中疾病，發(fā)病率約為0.002%～0.004%。其臨床癥狀表現(xiàn)為有先兆的偏頭痛、皮質(zhì)下缺血情況、進(jìn)展性癡呆、情緒紊亂等。目前已知CADASIL患者在35歲以后均有白質(zhì)腦病及腔隙性腦梗死的改變，早期表現(xiàn)為在半卵圓中心或側(cè)腦室周圍T2加權(quán)相及FLAIR相出現(xiàn)彌漫的高信號(hào)，進(jìn)展為額葉及外囊的白質(zhì)異常信號(hào)[24]。FLAIR相白質(zhì)高信號(hào)是CADASIL典型的影像學(xué)特征，最初通常是點(diǎn)狀或結(jié)節(jié)狀的異常信號(hào)，而后匯合并延伸到整個(gè)白質(zhì)。CADASIL還可能會(huì)出現(xiàn)一些腦小血管病的影像學(xué)特征如腔隙性梗死、腦微出血等[25]。臨床上對(duì)于多發(fā)性硬化及CADASIL的診斷常常會(huì)出現(xiàn)混淆，然而，顳葉、基底節(jié)和丘腦的白質(zhì)信號(hào)改變以及微出血的存在不太可能在多發(fā)性硬化(MS)患者中發(fā)現(xiàn)，這可以作為區(qū)分兩種疾病的方法。

3 展 望

人類遺傳學(xué)和相應(yīng)的基因動(dòng)物模型的最新進(jìn)展表明，神經(jīng)血管單元的細(xì)胞都與某些單基因遺傳病有關(guān)聯(lián)。這些關(guān)聯(lián)可以使我們對(duì)于由神經(jīng)血管單元破壞和血腦屏障破壞導(dǎo)致的血腦屏障功能障礙、神經(jīng)元損傷、神經(jīng)變性和神經(jīng)障礙之間潛在致病性有更深刻的認(rèn)識(shí)。結(jié)合遺傳、環(huán)境等多因素的研究有望進(jìn)一步提高我們對(duì)多因素中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的認(rèn)識(shí)，研究血腦屏障功能遭到破壞潛在的分子機(jī)制，從而給新的治療方法指引方向。