中醫(yī)辨證治療替格瑞洛致呼吸困難2例報道

劉小河，胡曉軍，魯錦國

替格瑞洛是一種新型口服P2Y12受體抑制抗血小板藥，2012年11月在我國上市，用于急性冠脈綜合征治療。由于氯吡格雷起效慢、停藥后血小板功能恢復時間延長以及氯吡格雷抵抗[1]，使其應用受到一些限制。隨著臨床使用替格瑞洛的增多，其不良反應逐漸顯現(xiàn)出來。除了出血情況外，替格瑞洛常見的不良反應是呼吸困難。現(xiàn)將我院2例服用替格瑞洛導致呼吸困難的病人，運用中醫(yī)辨證論治，治療后好轉(zhuǎn)繼續(xù)口服替格瑞洛病例資料分析如下。

1 資 料

病例[1]，男，59歲，因“胸痛7 h”入院。病人7 h前無明顯誘因出現(xiàn)胸骨中下段痛，放射至后背，持續(xù)性脹痛，伴輕微出汗、噯氣，心電圖提示竇性心律、下壁Q波。肌鈣蛋白I(TNI)>50 ng/mL。入院后急診行PCI術(shù)，先行CAG術(shù)示：冠脈前降支近中段彌漫性病變、回旋支中段完全閉塞以及右冠近、中段彌漫性病變，結(jié)合心電圖考慮回旋支為罪犯血管，于回旋支植入支架1枚。術(shù)后給予阿司匹林腸溶片和替格瑞洛抗血小板聚集、阿托伐他汀調(diào)脂穩(wěn)定斑塊以及對癥治療。術(shù)后一直間斷胸悶、憋氣，與活動無關(guān)，考慮此呼吸困難不排除為替格瑞洛不良反應所致。中醫(yī)四診：胸悶、憋氣，納眠可，二便調(diào)，舌邊嫩紅、黃膩苔，左脈滑、右緩。中醫(yī)辨證為熱毒血瘀證，以清熱解毒、活血化瘀為法，自擬清熱解毒活血方，組方：丹參20 g，赤芍10 g，川芎10 g，紅花10 g，虎杖20 g，黃連6 g，薤白10 g，枳殼12 g，法半夏10 g，生地20 g。3劑，水煎服，日一劑，分兩次溫服。3劑之后，病人胸悶、憋氣消失。之后堅持口服阿司匹林腸溶片和替格瑞洛抗血小板聚集防治血栓形成。

病例[2]，男，61歲，因“間斷胸悶1周”入院。病人1周前飲酒后突發(fā)胸悶不適，位于胸骨后中段，并有心悸、氣短、咽喉部緊縮感等不適，舌下含服速效救心丸約1 h后癥狀好轉(zhuǎn)，未給予特殊處理，之后間斷有胸悶、氣短等不適，活動時明顯，休息可減輕，遂來我院就診，急查TNI1.151 ng/mL，心電圖示竇性心律 ST-T改變(I、aVL、V5、V6導聯(lián)ST段壓低)、心臟超聲提示：左心擴大(直徑6.5 cm)、室間隔增厚、左室射血分數(shù)(LVEF)45%。入院后行冠脈造影示：冠心病三支病變前降支開口、近段、中段彌漫、偏心性病變，狹窄最重75%～80%；回旋支近段局限性斑塊浸潤、狹窄30%，中遠段彌漫性病變、狹窄最重50%～60%；右冠狀動脈近段彌漫性斑塊浸潤、狹窄30%～40%，中段彌漫性病變、狹窄最重70%～80%，遠段100%閉塞。病人要求保守藥物治療，給予阿司匹林和替格瑞洛抗血小板、瑞舒代他汀抗動脈粥樣硬化癥、美托洛爾控制心室率降低心肌耗氧量、單硝酸異山梨酯及對癥支持治療?？诜幬锖笞允雒客硭X前自覺胸悶、憋氣，入睡后無不適。考慮此呼吸困難與心力衰竭關(guān)系不大，應是替格瑞洛不良反應所致。中醫(yī)四診：胸悶、憋氣，納眠可，二便調(diào)，舌淡、苔白、脈緩。中醫(yī)辨證為氣虛血瘀證，方擬保元湯合瓜蔞薤白半夏湯加減。組方：太子參30 g，黃芪20 g，桂枝10 g，甘草6 g，白術(shù)15 g，茯苓20 g，丹參30 g，薤白10 g，枳殼10 g，全瓜蔞20 g。3劑，水煎服，日一劑，分兩次溫服。3劑之后，病人胸悶、憋氣消失。之后堅持口服阿司匹林腸溶片和替格瑞洛抗血小板聚集防治血栓形成。

2 討 論

以上2例病人分別在服用替格瑞洛后出現(xiàn)呼吸困難，與活動無關(guān)，也同時口服阿司匹林、他汀類、硝酸酯類等藥物，可判斷應是替格瑞洛所致。通過中醫(yī)辨證施治后，病例[1]給予自擬清熱解毒活血方，在常規(guī)活血化瘀的基礎加用黃連、虎杖清熱解毒，瓜蔞薤白半夏理氣散結(jié)。病例[2]給予保元湯益氣溫陽、瓜蔞薤白半夏湯理氣散結(jié)。口服3劑中藥后，呼吸困難癥狀緩解，可繼續(xù)口服阿司匹林腸溶片和替格瑞洛抗血小板聚集防治血栓形成。替格瑞洛相關(guān)的呼吸困難產(chǎn)生的機制還不是很明確，推測主要有3種[2]：①替格瑞洛是一種ATP的類似物，會有阿糖胞苷似的支氣管刺激作用，致呼吸道不良反應、支氣管收縮和呼吸困難。②更多研究認為替格瑞洛可通過抑制核苷轉(zhuǎn)運體，抑制腺苷的攝取吸收，從而延長腺苷的半衰期，增加腺苷的暴露量。不斷注入腺苷會導致非支氣管痙攣的呼吸困難。③迷走神經(jīng)參與呼吸困難的發(fā)生，神經(jīng)元上的P2Y12通過抑制cAMP的產(chǎn)生，抑制神經(jīng)信號的傳導，理論上替格瑞洛可通過抑制感覺神經(jīng)元上的P2Y12，使cAMP增加，加強神經(jīng)信號傳導，包括肺部的迷走神經(jīng)C纖維，從而引起呼吸困難，同時也會引起前列腺素E2增高，強化其激活迷走神經(jīng)C纖維的作用。

近兩年，繼歐美心臟病學會指南更新之后，我國相關(guān)指南也首次推薦替格瑞洛作為抗血小板治療的一線用藥[3-4]。臨床運用替格瑞洛治療急性冠脈綜合征的病人也越來越多，其主要不良反應有出血、呼吸困難、心律失常和心室停搏、痛風和腎臟損害[2]。張怡等[5]統(tǒng)計了國內(nèi)3年文獻報道使用替格瑞洛治療的病人，近8%出現(xiàn)呼吸困難，其中0.57%的人因為無法忍受呼吸困難而停藥；也有研究表明，替格瑞洛發(fā)生呼吸困難的藥物不良反應信號較高，可能是中斷治療的主要原因[6]。

中醫(yī)辨證施治可解決替格瑞洛引起的呼吸困難，為替格瑞洛在臨床上更好地運用創(chuàng)造有利的條件。

參考文獻：

[1] 邢元,李為民.氯吡格雷抵抗中基因多態(tài)性研究進展[J].國際心血管病雜志,2014,41(2):93-97.

[2] 蘇子云,袁葉,田溪,等.替格瑞洛相關(guān)不良反應的研究進展[J].中國新藥雜志,2016,25(8):878-881.

[3] Wessler JD,Stant J,Duru S,et al.Updates to the ACCF/AHA and ESC STEMI and NSTEMI guidelines:putting guidelines into clinical practise [J].Am J Cardiol,2015,115(5 Supple):23A-28A.

[4] 沈衛(wèi)峰.《急性ST段抬高性心肌梗死診斷和治療指南》要點介紹[J].心腦血管病防治,2015,15(3):173-176.

[5] 張怡,錢皎,曹愛霖.替格瑞洛致呼吸困難兩例并文獻分析[J].藥學服務與研究,2015,15(3):224-229.

[6] 顏紅兵,邵春麗,霍勇.要重視替格瑞洛相關(guān)的呼吸困難[J].中國介入心臟病學雜志,2015,23(1):2-4.