變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病7例臨床分析

洪兒，陳希爾，陳玲，陶偉

（寧波市中醫(yī)院，浙江 寧波 315010）

變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病 （allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）是易感宿主對(duì)寄生于支氣管內(nèi)的曲霉抗原發(fā)生變態(tài)反應(yīng)所致的一種復(fù)雜的肺部疾病，多發(fā)生在哮喘和肺囊性纖維化的患者中，約占哮喘患者的13%，占肺囊性纖維化患者的9%[1]。根據(jù)宿主的免疫狀態(tài)和不同的基礎(chǔ)疾病，曲霉所致肺部病變大致可分為腐生型、過敏型和侵襲型三大類[2]。ABPA被認(rèn)為是一種由曲霉引起的超敏反應(yīng)，其主要特征為反復(fù)哮喘樣發(fā)作、外周血嗜酸粒細(xì)胞增高、血清總IgE和煙曲霉特異性IgE抗體水平升高、肺部浸潤影及中心型支氣管擴(kuò)張等，如不能早期診斷和治療可導(dǎo)致肺纖維化、支氣管擴(kuò)張和難治性哮喘，最終導(dǎo)致肺功能損害[3]。本病目前尚缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，常誤診為難治性哮喘、支氣管擴(kuò)張癥等，嚴(yán)重影響患者預(yù)后?，F(xiàn)回顧性分析本院2012年10月-2017年10月收治的7例ABPA患者的臨床資料，總結(jié)ABPA的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征、治療方法及預(yù)后轉(zhuǎn)歸等特點(diǎn)，以指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

1 資料與方法

1.1 一般資料 7例ABPA均同時(shí)符合Greenberger診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]以及2013年國際人和動(dòng)物真菌學(xué)會(huì)工作組（ISHAM）提出的新診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。7例中男 4 例，女 3例，年齡 28-69 歲，平均（54.2±13.6）歲；其中6例為中心型支氣管擴(kuò)張型（ABPA-CB），1例為血清陽性型（ABPA-S）。7例均可聞及以呼氣相為主的散在哮鳴音，其中3例局部可聞及濕啰音，3例伴口唇發(fā)紺、桶狀胸、叩診過清音，1例見杵狀指；患者均否認(rèn)糖尿病或免疫系統(tǒng)疾病等病史，既往診斷為哮喘合并支氣管擴(kuò)張者6例（其中1例伴霉菌性鼻竇炎），哮喘者1例；均見咳嗽伴胸悶、喘息，其中3例咳黃褐色膿痰。

1.2 方法 胸部高分辨率CT采用PHILIPS Brilliance16層螺旋CT掃描，并行薄層重建 （層厚2mm）；血清總IgE測(cè)定采用IMMAGE800特定蛋白分析儀（美國貝克曼庫爾特），血清抗煙曲霉特異性IgE測(cè)定采用Immuno CAP全自動(dòng)免疫檢測(cè)系統(tǒng)（瑞典PHADIA公司）。整理分析7例ABPA患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、胸部HRCT、肺功能、治療方案和隨診情況。

2 結(jié)果

2.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 7例外周血嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)值（0.61～2.70）×109/L，平均（1.4±0.88）×109/L，均有不同程度增高，升高范圍5.7%～22.0%；血清總IgE升高，升高范圍1452.0～3000.0IU/mL，煙曲霉特異性IgE升高，升高范圍0.5～2.8IU/mL；7例中痰培養(yǎng)陽性2例，1例為煙曲霉，另1例為構(gòu)巢曲霉。

2.2 肺功能檢測(cè) 肺通氣功能+彌散功能檢測(cè)，患者第 1 秒用力呼氣比值（FEV1/FVC）為（61.6±9.4）%，F(xiàn)EV1/預(yù)計(jì)值為（51.4±11.6）%，彌散率（DLCO/VA）為（1.47±0.36）mmol/min/kPa/L。

2.3 影像學(xué)表現(xiàn) 治療前6例胸部CT可見以上中葉分布為主的中心型支氣管擴(kuò)張伴管壁增厚、粘液痰栓阻塞，形成典型的“指套征”，粘液栓CT值（40.55±11.80）HU，其中4例見小結(jié)節(jié)及斑片狀浸潤影；治療后胸部CT顯示粘液痰栓排出后殘留擴(kuò)張的支氣管腔、管壁變薄、遠(yuǎn)端管腔回縮變小、周圍結(jié)節(jié)影及浸潤影減少或消失 （圖1）；另1例胸部CT可見中上肺野透亮度明顯增加，肺紋理增粗、紊亂，局部肺大泡形成，未見支氣管擴(kuò)張征象。

2.4 治療與轉(zhuǎn)歸 7例均給予口服糖皮質(zhì)激素序貫吸入激素治療，口服激素為甲潑尼龍，起始劑量為30～40mg/d，吸入激素選擇布地奈德/福莫特羅（160μg/4.5μg），2 次/d。 其中 4 例聯(lián)合抗真菌治療：3例予伏立康唑片200mg，每隔12小時(shí)口服1次，1例予伊曲康唑口服液200mg，每隔12小時(shí)口服1次，抗菌療程均為16周。出院后每月門診隨訪，復(fù)查外周血嗜酸性粒細(xì)胞、煙曲霉特異性IgE、血清總IgE，每2個(gè)月復(fù)查肺通氣功能及胸部CT，按照“血清總IgE較前降低25%”為標(biāo)準(zhǔn)，達(dá)標(biāo)者每個(gè)月減甲潑尼龍4mg，減量至8mg/d，維持6個(gè)月后停藥，之后予布地奈德/福莫特羅長期吸入維持。隨訪期間呼吸道癥狀逐步緩解，血清總IgE較前均有不同程度下降，外周血嗜酸性粒細(xì)胞及煙曲霉特異性IgE恢復(fù)正常，阻塞性通氣功能障礙較前減輕，胸部CT顯示擴(kuò)張的支氣管管腔內(nèi)痰栓逐步排空、減少，部分?jǐn)U張管腔回縮，管壁變薄。其中1例失訪，1例因嚴(yán)重藥疹停用伏立康唑片，1例合并霉菌性鼻竇炎者行鼻竇手術(shù)治療。2例因撤減激素后病情加重、血清總IgE升高及胸部滲出性病灶增多，再次增加至足量激素后好轉(zhuǎn)。

3 討論

ABPA全球患病率達(dá)2.5%[6]，患者年齡分布較廣，以20-40歲多見，無明顯性別差異，多數(shù)具有特異性體質(zhì)，常表現(xiàn)為重癥、難治性及激素抵抗性哮喘[7]。發(fā)病機(jī)制與吸入、定植的曲霉菌對(duì)氣道的局部作用及由CD4+輔助性T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答相關(guān)，大部分是由煙曲霉引起，其他如黃曲霉、棒曲霉等亦可致病。本研究結(jié)果顯示，本組7例在確診ABPA前均被誤診為哮喘或支氣管擴(kuò)張，針對(duì)哮喘合并支氣管擴(kuò)張的患者應(yīng)高度警惕ABPA的可能，需常規(guī)行血清總IgE、尤其是煙曲霉特異性IgE的篩查。

目前診斷ABPA主要參考以下臨床特征：以反復(fù)咳嗽、咳黃褐色粘痰伴喘息、胸悶為主要臨床表現(xiàn)；外周血嗜酸性粒細(xì)胞比例、血清總IgE、煙曲霉特異性IgE明顯升高；胸部CT提示中心型支氣管擴(kuò)張伴粘液栓塞。本研究根據(jù)Greenberger診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]及ISHAM提出的新診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)入組患者進(jìn)行診斷。前者主要包括5項(xiàng)：（1）哮喘，甚至是咳嗽變異性哮喘或運(yùn)動(dòng)型哮喘；（2）中心型支氣管擴(kuò)張；（3）血清總 IgE 升高（≥1000ng/mL）；（4）對(duì)煙曲霉出現(xiàn)陽性的速發(fā)型皮膚反應(yīng)；（5）血清IgE-煙曲霉或IgG-煙曲霉升高，或兩者兼有。符合5項(xiàng)者為ABPA-CB，如HRCT不能發(fā)現(xiàn)支氣管擴(kuò)張，符合以下 4 項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)可診斷為 ABPA-S：（1）哮喘；（2）對(duì)煙曲霉出現(xiàn)陽性的速發(fā)型反應(yīng)；（3）血清總IgE升高（≥1000ng/mL）；（4）血清 IgE-煙曲菌和 IgG-煙曲菌較煙曲菌致哮喘患者的血清為高。ISHAM新診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]包括：既往存在支氣管哮喘或囊性纖維化外，以及2條必須滿足的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）I型曲霉菌皮膚反應(yīng)陽性（即刻曲霉抗原過敏反應(yīng)）或煙曲霉特異性 IgE 升高；（2）血清總 IgE 升高（＞1000ng/mL）；其中若血清總IgE＜1000ng/mL，但其余標(biāo)準(zhǔn)均滿足，亦可診斷。次要診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）血清煙曲霉沉淀素或IgG陽性；（2）影像學(xué)符合ABPA浸潤表現(xiàn)，ABPA患者胸部影像學(xué)表現(xiàn)可能為暫時(shí) （實(shí)變、結(jié)節(jié)、“軌道征”、牙膏狀陰影、模糊影）或永久（如“平行線征”或“戒指征”、支氣管擴(kuò)張、胸膜肺纖維化）；（3）未經(jīng)激素治療者血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＞500個(gè)/μL；3條次要標(biāo)準(zhǔn)中至少滿足2條方可確診。

本組因入院時(shí)均處于疾病急性加重期，不能耐受氣管鏡及肺穿活檢，故未行病理診斷。血清總IgE是ABPA診斷及隨訪監(jiān)測(cè)的重要指標(biāo)，但不同指南的推薦臨界值存在較大分歧，取值范圍為417～1000ng/mL，ISHAM工作組推薦血清總 IgE＞1000ng/mL、煙曲霉特異性IgE＞0.35 IU/mL作為診斷ABPA的臨界值[8]。多數(shù)ABPA外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＞8%，嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＞0.6×109/L，對(duì)于合并支氣管擴(kuò)張或高密度的粘液嵌塞患者，嗜酸性粒細(xì)胞多明顯升高[9]，ISHAM工作組推薦外周血嗜酸粒細(xì)胞＞0.5×109/L為臨界值。本組外周血嗜酸性粒細(xì)胞比例不同程度升高，平均（13.4±6.9）%，嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)值平均達(dá)（1.4±0.88）×109/L，血清總IgE明顯升高，中位數(shù)為1924.8ng/mL，煙曲霉特異性 IgE 增高，平均為（1.27±0.83）IU/mL，提示外周血嗜酸性粒細(xì)胞＞0.5×109/L、血清總 IgE＞1000ng/mL及煙曲霉特異性IgE＞0.35IU/mL在診斷ABPA上具有重要參考價(jià)值。本研究中所有病例初始肺功能檢測(cè)均存在不同程度的阻塞性通氣功能障礙，雖然肺功能異常并不能提示ABPA的診斷，但能客觀反映肺功能損害的嚴(yán)重程度，可作為疾病隨訪監(jiān)測(cè)的指標(biāo)[10]。本組3例咳黃褐色粘液痰，痰曲霉菌培養(yǎng)陽性率為28.6%，痰培養(yǎng)陽性率低于國外文獻(xiàn)報(bào)道，由于曲霉菌可廣泛定植于其他多種肺部疾病患者中，目前認(rèn)為痰曲霉培養(yǎng)陽性有助于ABPA的診斷[10]。

ABPA的典型影像表現(xiàn)為中心型支氣管擴(kuò)張和粘液栓塞[10]。支氣管擴(kuò)張多局限在中線內(nèi)側(cè)2/3肺野內(nèi)，可呈囊狀、柱狀及串珠狀，通常中上肺野分布多于雙下肺野。本研究中所有支氣管擴(kuò)張型ABPA均為不同程度的中心型支氣管擴(kuò)張，提示中心型支氣管擴(kuò)張為ABPA診斷的可靠征象之一。此外，由于真菌菌絲可使支氣管腔內(nèi)粘液變稠、濃縮及鈣等金屬離子的沉積[11]，擴(kuò)張的支氣管腔內(nèi)可形成高密度粘液栓 （高于椎旁肌肉密度），CT值甚至可達(dá)100HU以上，形成“指套征”、“牙膏征”等典型征象，高密度粘液栓作為ABPA的特殊CT征象，其診斷特異性達(dá)100%，與疾病的頻繁惡化及最初的免疫反應(yīng)嚴(yán)重程度相關(guān)[12]。本研究中6例支擴(kuò)型ABPA均伴有粘液栓形成，粘液栓平均CT值 （40.55±11.80）HU，其中 1例 CT值高達(dá) 116.33HU，提示高密度粘液栓為ABPA的特征性CT征象。ABPA易誤診，本組7例均有誤診史，其中6例誤診為哮喘合并支氣管擴(kuò)張，需結(jié)合胸部影像表現(xiàn)予以鑒別：普通支氣管擴(kuò)張多發(fā)生于兩肺下葉外周，而ABPA多累及上葉，且以中心型支氣管擴(kuò)張為著；普通支氣管擴(kuò)張的粘液栓多為水樣低密度影，而ABPA粘液栓密度一般高于肌肉等軟組織密度，甚至可以見到鈣化；經(jīng)治療后普通支氣管擴(kuò)張管腔不會(huì)縮小，而ABPA擴(kuò)張管腔可出現(xiàn)不同程度的回縮、變小。

ABPA是一種反復(fù)發(fā)作性疾病，因此需要接受長期治療，治療原則是抑制亢進(jìn)的免疫反應(yīng)及降低氣道內(nèi)引起免疫反應(yīng)的曲霉菌負(fù)荷[13]，治療目標(biāo)包括：（1）減輕肺部炎癥反應(yīng)；（2）控制哮喘癥狀；（3）緩解急性加重；（4）防止病情惡化；（5）延緩進(jìn)展為支氣管擴(kuò)張和慢性肺曲霉病。2008年美國感染學(xué)會(huì)ABPA指南中建議應(yīng)用口服激素聯(lián)合抗真菌藥物治療ABPA，其中激素是基本治療藥物，而應(yīng)用抗真菌藥物作為輔助治療[14]。目前推薦的激素治療方案為：口服強(qiáng)的松 0.5mg/（kg·d），治療 2 周后改為0.5mg/kg，隔天 1次，治療 6～8周，然后逐步減量，每兩周減5～10mg，療程至少6～12個(gè)月，多數(shù)患者需要長期低劑量激素維持以改善癥狀，減少復(fù)發(fā)[15]。單獨(dú)大劑量吸入糖皮質(zhì)激素對(duì)于血清學(xué)陽性的ABPA不是一線治療，不能達(dá)到哮喘的完全控制，但可作為控制哮喘癥狀的輔助用藥，不建議單獨(dú)應(yīng)用[16]。在激素治療的同時(shí)加用抗真菌藥能夠清除氣道內(nèi)曲霉菌，降低抗原負(fù)荷，減輕炎癥反應(yīng)，減少激素用量[17]，尤其是對(duì)于糖皮質(zhì)激素治療中出現(xiàn)復(fù)發(fā)加重的患者，ISHAM工作組推薦聯(lián)合抗真菌治療[18]?？拐婢幍囊痪€治療是口服伊曲康唑200mg，每12小時(shí)1次，持續(xù)16周，伏立康唑、泊沙康唑作為二、三線治療藥物。近來認(rèn)為，奧馬珠單抗作為人類單克隆抗體能與循環(huán)中的IgE特異性結(jié)合，阻斷IgE介導(dǎo)的變態(tài)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，顯著減少病情加重或惡化，有望成為ABPA有效治療的選擇[19]。

文獻(xiàn)報(bào)道[20]大約有45%～50%的ABPA在治療過程中出現(xiàn)病情加重或惡化，因此需要密切監(jiān)測(cè)隨訪，一般建議每8周隨訪1次，進(jìn)行臨床評(píng)估及檢測(cè)血清總IgE、肺功能和胸部CT，目標(biāo)為血清總IgE較基線水平下降25%，同時(shí)伴有臨床癥狀、肺功能及影像學(xué)等改善。若急性期癥狀再度出現(xiàn)，并伴有新的肺部浸潤影，血清總IgE水平升高2倍，則提示ABPA復(fù)發(fā)加重，需要改變?cè)委煼桨浮?/p>

綜上所述，ABPA患者常有哮喘病史，反復(fù)出現(xiàn)咳嗽、咳黃褐色粘液痰，以及喘息、胸悶等癥狀，外周血嗜酸粒細(xì)胞、血清總IgE水平和煙曲霉特異性IgE升高，胸部CT顯示中心型支氣管擴(kuò)張伴高密度粘液栓阻塞，周圍可見結(jié)節(jié)影或斑片浸潤影。在診治難治性哮喘尤其是合并支氣管擴(kuò)張的患者時(shí)應(yīng)高度警惕ABPA的可能，防止漏診、誤診，治療上以口服激素聯(lián)合抗真菌藥物為原則，應(yīng)重視對(duì)病情的隨訪監(jiān)測(cè)，預(yù)防疾病復(fù)發(fā)加重。