偏頭痛與頸部動(dòng)脈夾層：復(fù)雜關(guān)聯(lián)

武守義綜述， 連亞軍審校

偏頭痛與頸部動(dòng)脈夾層(cervical artery dissection，CeAD)似乎是兩種非常不同的疾病,然而近幾年研究表明兩者具有共同的流行病學(xué)、臨床和遺傳學(xué)特征。偏頭痛是較常見的原發(fā)性頭痛，影響約18%女性和6%男性[1]，臨床上多出現(xiàn)嚴(yán)重的偏側(cè)頭痛，可伴隨胃腸道癥狀如惡心、嘔吐。CeAD常繼發(fā)一側(cè)頭頸部持續(xù)中重度疼痛，可表現(xiàn)為偏頭痛樣發(fā)作。國(guó)外研究結(jié)果表明CeAD發(fā)生率約(2.6～3.0)/(10萬人·y)；但是由于無癥狀的CeAD存在，現(xiàn)有發(fā)病率可能被低估[2]。盡管多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為偏頭痛主要是大腦功能障礙，但我們發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者存在血管內(nèi)皮功能障礙和血液高凝狀態(tài)[3]以及血管反應(yīng)性改變[4]；而CeAD是指頸部動(dòng)脈內(nèi)膜撕裂后，血液流入其管壁內(nèi)形成壁內(nèi)血腫，繼而引起動(dòng)脈狹窄、閉塞或動(dòng)脈瘤樣改變，也屬于血管病變。有研究表明偏頭痛，尤其先兆偏頭痛，增加腦卒中風(fēng)險(xiǎn)[5]。盡管CeAD發(fā)病率較低，但卻是青年卒中的重要病因。國(guó)外資料顯示CeAD引起的卒中，約占所有缺血性卒中的2%，在小于45歲青年中比例卻可高達(dá)8%～25%[6,7]。文獻(xiàn)表明有偏頭痛病史的CeAD患者，起病時(shí)多出現(xiàn)頭痛，而出現(xiàn)CeAD后，偏頭痛發(fā)作卻明顯緩解，甚至消失。關(guān)注CeAD中的偏頭痛，對(duì)于快速識(shí)別僅以頭痛為臨床表現(xiàn)的CeAD，具有重要意義，從而可以進(jìn)一步預(yù)防卒中的出現(xiàn)。多項(xiàng)研究表明在CeAD患者中，偏頭痛患病率明顯高于普通人群；這提示CeAD和偏頭痛可能相關(guān)。因此本文對(duì)現(xiàn)有偏頭痛和CeAD相關(guān)聯(lián)證據(jù)及其潛在機(jī)制做一簡(jiǎn)要綜述。

1 偏頭痛與CeAD相關(guān)聯(lián)的研究證據(jù)

1.1 病例系列分析研究表明CeAD和偏頭痛可能相關(guān) Metso TM等[8]回顧性分析了301例芬蘭CeAD患者，他們發(fā)現(xiàn)CeAD與男性明顯相關(guān)和偏頭痛可能相關(guān)。Pieri A等[9]研究了66例巴西兩家醫(yī)院的CeAD患者，發(fā)現(xiàn)高血壓、吸煙、偏頭痛是常見危險(xiǎn)因素。

1.2 病例對(duì)照研究結(jié)果 對(duì)比年齡、性別相匹配的對(duì)照組，CeAD組偏頭痛患病率明顯高于對(duì)照組[10～14]，但其中一項(xiàng)研究沒有得出相似結(jié)論[12]。2010年一篇Metal分析指出偏頭痛使CeAD風(fēng)險(xiǎn)增加兩倍；風(fēng)險(xiǎn)不因偏頭痛有無先兆和性別而有明顯差異[15]。

D’Anglejan-Chatillon J等[10]分析法國(guó)兩家醫(yī)院25例男性和25例女性的CeAD患者和50例配偶和50例與患者年齡、性別相匹配的朋友，發(fā)現(xiàn)CeAD患者偏頭痛患病率明顯高于對(duì)照組。Tzourio C等[11]分析法國(guó)兩家醫(yī)院47例CeAD患者和52例年齡、性別相匹配的非CeAD卒中患者,他們認(rèn)為：偏頭痛或無先兆偏頭痛顯著增加CeAD風(fēng)險(xiǎn)；而先兆偏頭痛無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Akova-oztu等[12]分析148例德國(guó)CeAD患者和同時(shí)期與患者年齡、性別相匹配的朋友、家人、住院患者，未發(fā)現(xiàn)偏頭痛增加CeAD風(fēng)險(xiǎn)。Pezzini A等[13]分析意大利兩家醫(yī)院72例自發(fā)性CeAD患者，同時(shí)期72例與患者年齡和性別相匹配的非CeAD卒中患者和72例無血管疾病患者,他們認(rèn)為偏頭痛家族史、偏頭痛或無先兆偏頭痛均顯著增加CeAD風(fēng)險(xiǎn)，且多部位CeAD更明顯，而未發(fā)現(xiàn)先兆偏頭痛增加CeAD風(fēng)險(xiǎn),3組之間偏頭痛發(fā)作起始年齡與發(fā)作頻率未見明顯差異。Artto V等[14]分析芬蘭313例CeAD患者和313例與患者年齡、性別相匹配的普通人群,他們認(rèn)為先兆偏頭痛明顯增加CeAD風(fēng)險(xiǎn)，但兩組之間偏頭痛發(fā)作嚴(yán)重程度、起始年齡、發(fā)作持續(xù)時(shí)間、疼痛性質(zhì)無明顯差異。有趣的是，還發(fā)現(xiàn)偏頭痛發(fā)作次數(shù)似乎因CeAD出現(xiàn)而減少[15]。

1.3 3項(xiàng)大樣本的隊(duì)列研究 其中兩項(xiàng)隊(duì)列研究(其中一個(gè)采用了病例對(duì)照研究的設(shè)計(jì))得出了無先兆偏頭痛和CeAD明顯相關(guān)[16～18]。其中一項(xiàng)沒有得出兩者相關(guān)的結(jié)論。

2012年一項(xiàng)多中心大樣本病例對(duì)照研究CADISP[16](Cervical Artery Dissection and Ischemic Stroke Patients)分析635例CeAD卒中患者與653例非CeAD卒中患者，發(fā)現(xiàn)兩組之間偏頭痛患病率有明顯差異，其中無先兆偏頭痛患病率差異更明顯，提示CeAD與無先兆偏頭痛明顯相關(guān)。但2015年歐洲一項(xiàng)多中心前瞻性研究[17]結(jié)果表明椎動(dòng)脈夾層患者和頸內(nèi)動(dòng)脈夾層患者分別與非CeAD卒中患者相比，偏頭痛患病率沒有明顯差異。2017年一項(xiàng)意大利青年卒中登記研究[18]分析了334例CeAD卒中患者與2151例非CeAD卒中患者，發(fā)現(xiàn)在CeAD卒中患者中，偏頭痛更常見；相比先兆偏頭痛，無先兆偏頭痛與CeAD呈獨(dú)立相關(guān)。在小于39歲青年男性中，相關(guān)性更明顯。

綜述以上研究結(jié)果，我們可以認(rèn)為無先兆偏頭痛與CeAD明顯相關(guān)，偏頭痛增加CeAD風(fēng)險(xiǎn)，這為我們探究?jī)烧吖餐±砩頇C(jī)制提供方向。

2 偏頭痛和頸部動(dòng)脈夾層相關(guān)聯(lián)的潛在機(jī)制

兩者相關(guān)聯(lián)的病理生理機(jī)制仍然不清楚。主要有以下4個(gè)比較有說服力的假說。

2.1 基因易感性 與CeAD、偏頭痛可能相關(guān)的基因主要包括PHACTR1、LRP1、FHL5。

近幾年偏頭痛、CeAD的GWAS(genome wide association study)研究表明rs9349379(PHACTR1)、rs11172113 (LRP1)、rs13208321(FHL5)可能是偏頭痛、CeAD共同的易感性基因位點(diǎn)。在無先兆偏頭痛群體中，這些共同遺傳變異相關(guān)性更明顯[19～23]，這也與現(xiàn)有臨床研究結(jié)果[16，18]相符。多項(xiàng)研究表明6號(hào)染色體PHACTR1基因位點(diǎn)rs9349379[G]與降低患偏頭痛風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[19～22]。有趣的是，近年CeAD的GWAS研究也證實(shí)PHACTR1基因位點(diǎn)rs93493799[G]與降低CeAD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)；其他可能相關(guān)的基因位點(diǎn)rs11172113 (LRP1)與CeAD相關(guān)性在GWAS研究隨訪驗(yàn)證階段未得到證實(shí)；未發(fā)現(xiàn)rs13208321(FHL5)與CeAD相關(guān)[23]。上述研究表明PHACTR1基因可能在偏頭痛與CeAD共同病理生理過程中發(fā)揮作用。實(shí)驗(yàn)研究顯示PHACTR1基因在血管形成和肌動(dòng)蛋白聚合中起關(guān)鍵作用。這提示PHACTR1基因可能通過調(diào)節(jié)血管形成過程，參與兩種疾病的共同病理生理過程[24,25]。而FHL5、LRP1基因位點(diǎn)在兩種疾病的遺傳機(jī)制有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.2 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor beta，TGF-β)機(jī)制 研究發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者腦脊液[26]和血清[27]的TGF-β1水平明顯升高。與TGF-β相關(guān)的疾病如馬凡綜合征、Loeys迪茨綜合征[28，29]，是兩個(gè)以大動(dòng)脈瘤或大動(dòng)脈夾層為特征的常染色體顯性的自身結(jié)締組織疾病。其偏頭痛患病率明顯高于普通人群[30,31]；而且多項(xiàng)GWAS研究表明靠近轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β受體2(TGF-βR2)的基因位點(diǎn)與偏頭痛有關(guān)，在無先兆偏頭痛中相關(guān)性更明顯[19～22]。這些都提示偏頭痛和動(dòng)脈夾層可能具有共同的病理生理機(jī)制。

2.3 基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)代謝相關(guān)機(jī)制 MMPs來源于多種組織、細(xì)胞，屬于鋅依賴性內(nèi)肽酶家族，可降解細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)及基底膜中多種成分；不僅在正常生理情況下參與組織器官形態(tài)的發(fā)生、炎性調(diào)控、細(xì)胞遷移、血管生成等，也參與病理性的重塑過程[32]。多項(xiàng)研究顯示:在CeAD患者[33]和偏頭痛患者[34，35]中，MMP水平或活性增加；但是一項(xiàng)基因多態(tài)性研究顯示5個(gè)MMP家族的等位基因似乎與CeAD患者的血管壁結(jié)構(gòu)改變無關(guān)[36]；近年偏頭痛GWAS研究確定了新偏頭痛易感性相關(guān)基因位點(diǎn)8q21 rs10504861靠近MMP16基因[20]；但至今在CeAD患者中未發(fā)現(xiàn)與MMPs相關(guān)基因位點(diǎn)。上述研究表明MMPs通路可能參與偏頭痛和CeAD共同病理生理過程。可能機(jī)制是在偏頭痛發(fā)作期和發(fā)作間期，MMP水平升高可能削弱動(dòng)脈壁,這使偏頭痛患者在微小創(chuàng)傷時(shí)更易發(fā)生CeAD,但是MMP是否在全部偏頭痛患者中升高，是否直接作用于血管壁,這些都有待進(jìn)一步證實(shí)。

2.4 內(nèi)皮功能障礙機(jī)制 內(nèi)皮功能障礙，即血管擴(kuò)張物質(zhì)活性降低，內(nèi)皮源性血管收縮物質(zhì)增加，以及持續(xù)血管反應(yīng)受損。在CeAD[37]與偏頭痛[38]患者中，我們可以持續(xù)記錄到內(nèi)皮功能障礙；這可能提示兩種疾病具有共同的血管功能障礙遺傳傾向。亞甲基四氫葉酸酯酶(methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR)在同型半胱氨酸代謝中起作用，并可能參與血管內(nèi)皮功能障礙[39]。候選基因關(guān)聯(lián)研究表明MTHFRC677T多態(tài)性與CeAD[40]和偏頭痛[41]風(fēng)險(xiǎn)可能相關(guān),但是最近大樣本GWAS研究CeAD[23]和偏頭痛[19～22]沒有確定這種關(guān)聯(lián)，因此內(nèi)皮功能障礙具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

3 結(jié)論與展望

研究表明偏頭痛、CeAD具有共同的流行病學(xué)、臨床和遺傳特征，無先偏頭痛可能增加CeAD風(fēng)險(xiǎn)。由于現(xiàn)有原發(fā)性偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)是排除其他繼發(fā)因素，后依據(jù)臨床癥狀確定診斷及分型，這很難排除異質(zhì)性因素，且大樣本臨床登記研究對(duì)象為卒中患者，因此偏頭痛增加CeAD風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論是否適用原發(fā)性偏頭痛患者，有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

雖然大部分偏頭痛患者不患CeAD，但是部分CeAD起病時(shí)僅表現(xiàn)為偏頭痛樣發(fā)作，可被誤診為一次嚴(yán)重偏頭痛發(fā)作；如未能引起醫(yī)生重視，而后可能繼發(fā)缺血性卒中，造成不良預(yù)后。雖然隨著影像學(xué)發(fā)展，醫(yī)生診斷CeAD更容易，但是醫(yī)生何時(shí)進(jìn)一步排除CeAD很關(guān)鍵；這要求醫(yī)生對(duì)偏頭痛患者進(jìn)行問診時(shí)，關(guān)注可能引起CeAD的日常活動(dòng)如劇烈咳嗽、打噴嚏、頸部按摩；一些體育活動(dòng)如羽毛球、舉重，近期患呼吸道感染、結(jié)締組織病病史如馬凡綜合征、肌纖維發(fā)育不良。

目前多數(shù)是歐美國(guó)家白色人種研究，缺少亞洲黃色人種研究，且遺傳機(jī)制參與疾病的發(fā)生發(fā)展，因此提示需要更多人群研究進(jìn)一步證實(shí)兩種疾病的關(guān)聯(lián)。另外僅少數(shù)研究關(guān)注CeAD患者的偏頭痛發(fā)作頻率、嚴(yán)重程度、先兆發(fā)作頻率，偏頭痛發(fā)作特點(diǎn)與CeAD的關(guān)系，有待進(jìn)一步證實(shí)。最新研究表明PHACTR1基因與兩種疾病明顯相關(guān)；PHACTR1基因功能基礎(chǔ)研究可能為兩者共同病理生理機(jī)制提供更多證據(jù)。