鼻咽癌治療相關(guān)聽力損傷研究進(jìn)展

文果覃玉桃

廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院放療科（南寧530021）

鼻咽癌(Nasopharyngeal carcinoma,NPC)是中國及東南亞地區(qū)常見的惡性腫瘤之一，因其特殊解剖部位和生物學(xué)行為，放射治療成為鼻咽癌治療的首選方案。進(jìn)入21世紀(jì)以后，隨著影像學(xué)及放射治療技術(shù)的進(jìn)步，多種化療藥物、靶向藥物的綜合應(yīng)用，鼻咽癌患者的5年生存率從上世紀(jì)50年代不超過20%到現(xiàn)在75%以上，甚至達(dá)到85%，I、II期患者可達(dá)到90%以上[1,2]；即使是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者其5年生存率仍可達(dá)到25%左右，具有良好預(yù)后因素的甚至可達(dá)到60%以上[3]。隨著生存時(shí)間的延長,鼻咽癌患者的生存質(zhì)量得到越來越多的關(guān)注。據(jù)報(bào)道[4-5]聽力損傷已成為鼻咽癌治療后第二常見并發(fā)癥（僅次于口干），嚴(yán)重影響患者日常生活?，F(xiàn)就鼻咽癌治療引起的聽力損傷進(jìn)行綜述。

1 放射治療所致聽力損傷

鼻咽癌放療靶區(qū)與聽覺系統(tǒng)相隔較近，整個(gè)聽覺通路從外耳、中耳、內(nèi)耳到聽神經(jīng)、腦干、聽覺中樞都可能出現(xiàn)損傷。如果損傷發(fā)生在外耳或中耳，則表現(xiàn)為傳導(dǎo)性聽力下降(Conductive Hearing Loss，CHL)；如果損傷發(fā)生在內(nèi)耳或聽神經(jīng)、腦干等蝸后通路，則表現(xiàn)為感音神經(jīng)性聽力下降(Sensorineural Hearing Loss,SNHL)；二者并存則表現(xiàn)為混合性聽力下降(Mixed Hearing Loss,MHL)。

1.1 傳導(dǎo)性聽力下降（CHL）

理論上來說，鼻咽癌放療后CHL可以是外耳或中耳損傷所致，但大多數(shù)研究證實(shí)其主要損傷部位在中耳，外耳損傷較少引起聽力下降。Jereczek-Fossa等[6]研究發(fā)現(xiàn)耳部射線照射后耳廓、外耳道及耳周區(qū)域可能會(huì)發(fā)生急性和晚期皮膚反應(yīng)，急性反應(yīng)包括紅斑、干濕性脫屑，較少者還可出現(xiàn)耳廓和外耳道皮膚潰爛，晚期皮膚改變包括萎縮、潰瘍、外耳道狹窄和外耳炎。蘇振忠等[7]觀察鼻咽癌患者放療后外耳形態(tài)學(xué)變化，發(fā)現(xiàn)外耳放射性損害以皮膚、軟骨和耵聹腺的改變?yōu)橹?，包括I、II級急性放射性皮炎、皮膚內(nèi)耵聹腺受損和耳廓軟骨變硬增厚等，皮膚受損程度受照射劑量、局部皮膚細(xì)胞敏感性、復(fù)合其他損傷和局部感染等因素影響。隨著調(diào)強(qiáng)放療的應(yīng)用，外耳得到更好的保護(hù)，所受劑量進(jìn)一步降低，近年來少有報(bào)道外耳損傷致聽力下降者。

中耳主要由鼓室、咽鼓管、鼓竇及乳突小房等四個(gè)部分構(gòu)成，其主要功能是將外耳傳導(dǎo)的聲波轉(zhuǎn)化為機(jī)械波繼續(xù)傳導(dǎo)。中耳放射性損傷后可出現(xiàn)CHL，主要表現(xiàn)為放射性中耳炎。研究發(fā)現(xiàn)中耳鼓室及咽鼓管是放射性中耳損傷的關(guān)鍵部位[8-11]：射線直接損傷咽鼓管黏膜及咽鼓管軟骨，或通過損傷腭帆張肌或其支配神經(jīng)，造成咽鼓管開放功能障礙；射線損傷中耳黏膜、血管、淋巴管內(nèi)皮及中耳腔粘液纖毛排送系統(tǒng)，組織液滲出增加，淋巴液回流不暢，分泌物排除受阻。以上幾種機(jī)制相互作用引起分泌性中耳炎,從而導(dǎo)致CHL。放療后CHL通常是暫時(shí)性的，當(dāng)咽鼓管功能恢復(fù)，中耳積液及中耳負(fù)壓改善后聽力損傷可逐漸恢復(fù)；當(dāng)發(fā)生萎縮性（纖維性）中耳炎或聽骨鏈壞死，CHL可成為永久性的。

放射性中耳損傷與中耳受照劑量有關(guān)，限制中耳受照劑量可明顯降低聽力損傷發(fā)生[11-14]。上世紀(jì)九十年代Emami B就報(bào)道急性放射性中耳炎的TD 50/5為4000cGy，慢性放射性中耳炎的TD 50/5為6500 cGy。近年來也有學(xué)者對放射性中耳炎與中耳照射劑量相關(guān)性進(jìn)行研究，多數(shù)研究顯示將中耳鼓室腔及骨性段咽鼓管劑量控制在47Gy以下，可明顯減少放射性中耳炎的發(fā)生率[11-13]。Wang SZ等[14]研究表明調(diào)強(qiáng)放療能更好地保護(hù)中耳功能，如果將中耳腔和咽鼓管峽部劑量限制在34Gy和53Gy以下，即使在2.25Gy/次的大分割照射下，也可減少放射性中耳炎的發(fā)生率。郭明等[15]提出了一種新的聽覺器官劑量限制方式，即將聽覺器官分成高劑量區(qū)和低劑量區(qū)，分別限制不同照射劑量，這樣既能最大程度保護(hù)聽覺功能，同時(shí)可避免過于嚴(yán)格的聽覺器官限制從而影響靶區(qū)劑量分布及放療計(jì)劃優(yōu)化。

1.2 感音神經(jīng)性聽力下降（SNHL）

鼻咽癌放療后還可表現(xiàn)為SNHL，放療后SNHL的發(fā)生可能與血管機(jī)能障礙、毛細(xì)血管數(shù)量不足、血管內(nèi)皮細(xì)胞變性、柯蒂器細(xì)胞減少、血管退化和纖維化、螺旋器細(xì)胞及耳蝸神經(jīng)纖維化等多種因素有關(guān)[6,16]。Rybak LP等[17]研究發(fā)現(xiàn)電離福射可使耳蝸組織激發(fā)產(chǎn)生大量的氧自由基(ROS),同時(shí)降低耳蝸內(nèi)毛細(xì)胞谷胱甘肽(GSH)水平及抗氧化酶活性的下降，認(rèn)為ROS是放療后SNHL發(fā)生的基本因素。放療后SNHL可以分為早發(fā)型和遲發(fā)型兩種，早發(fā)型（急性）SNHL可在照射后不久發(fā)生，在某些情況下，這種聽力損傷通常是可逆的或部分可逆的，而遲發(fā)型（慢性）SNHL常常是一種慢性的、漸進(jìn)的和不可逆轉(zhuǎn)的過程，通常發(fā)生在照射后6-24個(gè)月，可能在數(shù)周或數(shù)月即發(fā)展成完全性聾。杜莎莎等[18]觀察鼻咽癌患者放療后聽力損傷情況，發(fā)現(xiàn)放療后聽力損傷隨時(shí)間延長而逐漸加重，6個(gè)月達(dá)61.8%，2年后達(dá)76.3%。Zuur Cl等[19]研究發(fā)現(xiàn)調(diào)強(qiáng)放療后輕度SNHL在2年內(nèi)穩(wěn)定，中重度SNHL在放療后3-4年仍在繼續(xù)進(jìn)展。Li等[20]與Hsin等[21]的長期隨訪結(jié)果表明放療5年后SNHL發(fā)生率仍可繼續(xù)升高。對于放療后遲發(fā)型（慢性）SNHL隨時(shí)間延長逐漸加重這種現(xiàn)象，Honore HB[22]和Yilmaz[23]等認(rèn)為這是放療后耳蝸微循環(huán)障礙所致，而Low等[16]認(rèn)為這并不只是常規(guī)所認(rèn)為的放療后血管閉鎖等因素所致，而是放射線的遠(yuǎn)期生物效應(yīng)，即活性氧相關(guān)的耳蝸細(xì)胞凋亡，當(dāng)這些細(xì)胞消耗到一個(gè)臨界水平時(shí)，臨床上才能檢測出來，而這個(gè)過程可能需要數(shù)月甚至數(shù)年。

已有研究證明放療后SNHL與內(nèi)耳受照劑量有明顯的相關(guān)性[24-26]。人們很早就發(fā)現(xiàn)不同組織結(jié)構(gòu)的放射耐受性不同，放療劑量達(dá)到40Gy時(shí)可出現(xiàn)呼吸道黏膜受損，50Gy時(shí)可出現(xiàn)皮膚受損,而達(dá)到60Gy時(shí)則會(huì)出現(xiàn)內(nèi)耳受損。關(guān)于內(nèi)耳的耐受劑量尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，Grau(1991)曾報(bào)道耳蝸耐受劑量是50-60Gy，但目前多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道的閾值低于他的結(jié)果。Putten等[27]認(rèn)為內(nèi)耳平均受照劑量＞50 Gy是SNHL發(fā)生的重要因素，建議內(nèi)耳輻射劑量控制在50Gy以下。Chen等[28]發(fā)現(xiàn)如果耳蝸在內(nèi)的內(nèi)耳結(jié)構(gòu)輻射劑量超過48Gy將顯著增加SNHL發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，建議將耳蝸照射劑量限制在48Gy以內(nèi)。Chan等[29]報(bào)道耳蝸平均輻射劑量＜47Gy時(shí)發(fā)生嚴(yán)重高頻SNHL的患者＜15%。Pan CC[30]和Marks LB[31]等研究表明SNHL發(fā)生率在耳蝸受照劑量≥45Gy時(shí)明顯增高，建議將耳蝸的平均劑量限制在45Gy以內(nèi)。毛云飛等[32]報(bào)道當(dāng)耳蝸劑量小于44Gy時(shí)，只有15.0%的耳朵發(fā)生SNHL，建議耳蝸平均劑量限制在44Gy。由于鼻咽癌患者腫瘤靶區(qū)與耳部結(jié)構(gòu)相隔較近，過于嚴(yán)格的耳部劑量限制可能會(huì)導(dǎo)致腫瘤靶區(qū)劑量不足，影響治療效果，如何在良好地腫瘤控制下最大程度保護(hù)聽覺功能需要綜合各種因素考慮。郭明等[15]提出的將聽覺器官分為高、低劑量區(qū)分別限制劑量可能是一種切實(shí)可行的方式，既可保證腫瘤靶區(qū)有充足的照射劑量，又能充分保護(hù)聽覺器官，但仍需要更多的臨床實(shí)踐進(jìn)一步證實(shí)。

鼻咽癌放療后還可能存在聽神經(jīng)、腦干、聽覺中樞等蝸后通路損傷，但蝸后通路損傷作為放療后SNHL的原因存在爭議。大多數(shù)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)放療后較長時(shí)間內(nèi)的確存在蝸后聽通路功能缺陷[20,34-35]。Petsuksiri J等[34]觀察接受調(diào)強(qiáng)放療的鼻咽癌患者聽力損傷情況，發(fā)現(xiàn)除耳蝸損傷外，蝸神經(jīng)也可能受損。Wang LF等[35]觀察鼻咽癌患者放療前后的聽力變化狀況，發(fā)現(xiàn)腦干聽覺通路可能存在損傷。趙帆等對鼻咽癌患者放療前后進(jìn)行電測聽和腦干聽覺電位(BEAP)檢測，結(jié)果顯示外周聽神經(jīng)和中樞腦干都產(chǎn)生了損傷。也有部分學(xué)者認(rèn)為放療后蝸后通路無明顯損害[16,18,36]。Low WK等[16,36]認(rèn)為放療后SNHL損傷部位主要在耳蝸，而蝸后通路仍然保持完整。杜莎莎等[18]研究發(fā)現(xiàn)鼻咽癌患者放療后SNHL損傷部位主要在耳蝸，而聽神經(jīng)通路無損傷，這可能與聽神經(jīng)纖維作為終末分化細(xì)胞與耳蝸其他細(xì)胞相比對射線耐受劑量更高有關(guān)。因此，關(guān)于鼻咽癌放療后是否存在蝸后通路損傷所致SNHL需進(jìn)一步深入研究。

2 化療藥物所致聽力損傷

放療聯(lián)合化療已成為大多數(shù)中晚期腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。順鉑是包括鼻咽癌在內(nèi)的頭頸部腫瘤最常用的化療藥物之一。眾所周知,順鉑具有耳毒性,其耳毒性主要表現(xiàn)在內(nèi)耳的蓄積性，對內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)、內(nèi)耳淋巴液、內(nèi)耳細(xì)胞代謝和氧化應(yīng)激增強(qiáng)產(chǎn)生影響，導(dǎo)致耳蝸感受器及其支配的神經(jīng)末梢產(chǎn)生損害，出現(xiàn)SNHL。那么放化綜合治療是否會(huì)增加SNHL發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)則備受關(guān)注。已有研究證實(shí)順鉑和射線輻射有協(xié)同作用，會(huì)導(dǎo)致SNHL進(jìn)一步加重[37-39]，但也有學(xué)者認(rèn)為放療聯(lián)合順鉑化療并不增加SNHL的發(fā)生率[40-42]。這種矛盾的結(jié)論可能是與放化療的組合順序、順鉑的分次劑量及累積劑量有關(guān)。Walker[43]和Kretschmar CS[44]等曾報(bào)道同步放化療或放療聯(lián)合輔助化療增加了耳毒性，而新輔助化療聯(lián)合放療并不增加耳毒性，他們認(rèn)為射線與順鉑的協(xié)同效應(yīng)可能是由于輻射后耳蝸充血所致，而放射線前給予順鉑治療，射線與順鉑的協(xié)同效應(yīng)減弱。Chan等[29]也認(rèn)為相比于同步化療，新輔助化療及輔助化療在SNHL發(fā)生過程中僅發(fā)揮次要作用，這可能與同步放化療時(shí)耳蝸充血增加了耳蝸對順鉑的敏感性有關(guān)。

早在上世紀(jì)七八十年代，有文獻(xiàn)[45-47]報(bào)道當(dāng)順鉑累積劑量達(dá)到200mg/m2時(shí)，6K-8kHZ頻率會(huì)出現(xiàn)明顯的聽力損害，2K-4kHZ頻率聽力損害也可能出現(xiàn)。近年來也不斷有學(xué)者對順鉑耳毒性與累積劑量的相關(guān)性進(jìn)行研究。Hitchcock YJ等[48]研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)順鉑累積劑量達(dá)到100mg/m2時(shí)，高頻聽力受損的概率明顯增加。Zuur等[49-51]一系列關(guān)于不同劑量順鉑所致聽力下降的研究結(jié)果顯示,低劑量順鉑化療并未增加SNHL發(fā)生率，高劑量順鉑化療(600mg/m2或1050mg累積劑量)則明顯增加了SNHL發(fā)生率。Bhandare N等[52]檢索了大量關(guān)于頭頸部腫瘤放化后并發(fā)SNHL相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)除了順鉑劑量外，順鉑所致的SNHL與以下因素也有密切關(guān)系:內(nèi)耳照射劑量，順銷給藥途徑，合并使用利尿劑和氨基糖苷類抗生素，腎功能不全等，認(rèn)為與單純放療相比，放化綜合治療時(shí)內(nèi)耳劑量限制應(yīng)該更嚴(yán)格，建議將內(nèi)耳平均劑量限制在45Gy以下（更保守者甚至是35Gy以下）。

3 聽力損傷的預(yù)防和治療

鼻咽癌治療相關(guān)性聽力損傷是常見的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，早期預(yù)防可有效減低聽力損傷的發(fā)生率[53,54]。主要預(yù)防措施包括:1、合理應(yīng)用誘導(dǎo)化療減少腫瘤負(fù)荷，縮小放療照射范圍。2、選用精準(zhǔn)的放療技術(shù)，并限制聽覺器官的輻射劑量。3、避免一次性應(yīng)用大劑量的鉑類化療藥物。4、放療期間進(jìn)行鼻腔、鼻咽部局部沖洗，緩解鼓室高負(fù)壓，減少鼻咽部及耳部炎癥發(fā)生。5、預(yù)防性藥物使用，如神經(jīng)營養(yǎng)劑、皮質(zhì)類固醇激素、血管擴(kuò)張劑、抗氧化劑、細(xì)胞調(diào)亡抑制劑等。

聽力損傷出現(xiàn)后，積極治療可緩解耳部不適感，降低聽力損傷程度。放療后分泌性中耳炎的治療，主要分為藥物治療和手術(shù)治療兩種方式。藥物治療包括全身和局部抗炎、糖皮質(zhì)激素、擴(kuò)血管藥物、降低血液纖維蛋白原藥物等[55]。傳統(tǒng)的手術(shù)治療主要經(jīng)鼓膜徑路手術(shù)，包括鼓膜穿刺抽液、鼓膜切開或置管、鼓膜激光打孔及鼓膜部分切除等。近年來報(bào)道可經(jīng)咽鼓管徑路手術(shù)治療，最多的是咽鼓管置管術(shù)，其治愈及好轉(zhuǎn)率高達(dá)89.3%[56]。然而鼓膜穿刺或切開術(shù)口閉合、堵塞較快，須多次反復(fù)進(jìn)行鼓膜穿刺/切開，鼓膜置管的留存時(shí)間較長(平均留存時(shí)間4-6個(gè)月)，耳漏、感染、穿孔的發(fā)生率高。因此鼻咽癌放療后分泌性中耳炎手術(shù)治療獲益存在爭議，是否行手術(shù)治療及手術(shù)治療時(shí)機(jī)尚未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。目前SNHL尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，Chua DY等[57]報(bào)道大劑量的皮質(zhì)類固醇激素、高壓氧或5%C02的混合氣體療法等可能是治療放療后內(nèi)耳損傷的有效手段，對于雙側(cè)重度感音神經(jīng)性聾和全聾的患者，人工耳蝸植入術(shù)也可改善患者的聽力狀況。

4 小結(jié)

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步及臨床經(jīng)驗(yàn)的不斷累積，鼻咽癌治療已取得較好的療效，生存時(shí)間大幅度延長，在提高療效的同時(shí)，如何降低治療后并發(fā)癥、改善患者生存質(zhì)量得到越來越多的關(guān)注。鼻咽癌治療相關(guān)聽力損傷已成為第二常見并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。放射線、順鉑為主的化療藥物存在耳毒性，且二者存在協(xié)同作用。目前較明確的是中耳、內(nèi)耳損傷，聽神經(jīng)、腦干等蝸后通路作為治療后聽力下降原因仍存在爭議。關(guān)于放療計(jì)劃制定時(shí)中耳、內(nèi)耳的劑量限制，以及順鉑累計(jì)毒性閾值等尚未達(dá)到統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，如何有效預(yù)防及治療聽力損傷也可能是今后研究的熱點(diǎn)。以上問題均需要進(jìn)一步深入的研究才能得到解決，期待相關(guān)學(xué)者投入到更多研究中。