非肌肉肌球蛋白ⅡA在腫瘤中的研究進展

張健偉 潘耀振(通訊作者)

（貴州醫(yī)科大學 貴州 貴陽 550000）

肌球蛋白是肌肉的主要成分，主要功能是為肌肉收縮提供動力，共分為11種亞型，其中10個亞型是非傳統(tǒng)肌球蛋白，另一類肌球蛋白Ⅱ稱為傳統(tǒng)肌球蛋白。肌球蛋白在非肌肉細胞中也廣泛存，稱之為非肌肉肌球蛋白，作為細胞骨架的組成成分，為細胞質流動、細胞器運動等提供動力。非肌肉肌球蛋白Ⅱ（Nonmuscle myosinⅡ，NMⅡ）包括三個亞型：NMⅡA、NMⅡB和NMⅡC，分別由MYH-9、MYH-10和MYH-14三種基因編碼。NMⅡA是由兩條重鏈、兩條必須輕鏈（MLC17）和兩條調節(jié)輕鏈（MLC20）組成的六聚體[1]，可與ATP水解偶聯(lián)將化學能轉化為機械能，為細胞運動提供動力。

1.NMⅡA在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中的作用機制

1.1 參與腫瘤細胞的遷移、黏附

腫瘤細胞的遷移及黏附性增強是其基本特征之一，這直接導致了腫瘤細胞的侵襲和轉移。NMⅡA參與的纖維絲聚合和解聚是腫瘤細胞運動和趨化過程的主要機制。目前研究發(fā)現(xiàn)NMⅡA參與腫瘤細胞的遷移、黏附是通過與多種因子相互作用來實現(xiàn)的。

鈣結合蛋白S100A4與NMⅡA形成S100A4-NMⅡA聚合物，促進己成形的肌球蛋白絲解離，促進癌細胞轉移；S100P蛋白過表達能夠影響NMⅡA纖維絲的形成，顯著減少腫瘤細胞的粘附，促進腫瘤細胞遷移；在MDA-MB-231細胞(人乳腺癌細胞)中EGF（表皮生長因子）刺激NMⅡA，癌細胞顯示出更強的遷移能力；Liu等發(fā)現(xiàn)NMⅡA在胃癌中高表達，抑制MYH9基因后癌細胞的上皮間質轉化(EMT)受到抑制[2]，說明MYH9及NMⅡA可能是通過影響腫瘤細胞的EMT過程來促進腫瘤細胞的侵襲和轉移；基于NMⅡA的細胞學行為及癌細胞的轉移需要通過MRTFSRF通路的Rho依賴性信號傳導，它們的相互作用對于癌細胞的侵襲和在肺部的聚集是必要的；MicroRNA Let-7f是抑癌因子之一，在胃癌中MicroRNA Let-7f通過與MYH-9基因結合來下調NMⅡA，抑制胃癌的侵襲及轉移[3]；NMMHCⅡA與WAVE2蛋白結合，從而調節(jié)MDA-MB-231細胞遷移；肌球蛋白連接蛋白H（MYBPH）通過調節(jié)NMⅡA的組裝來影響肺癌細胞的形態(tài)和細胞遷移；Brefeldin A抑制型鳥苷酸交換因子（BIG）有兩種亞型，BIG1優(yōu)先與NMMHCⅡA羧基端結合來調節(jié)Hela細胞的遷移和極化，敲除BIG1導致腫瘤細胞遷移能力的減弱；溶血磷脂酸受體可促進MLC20磷酸化導致腫瘤細胞的遷移，而且抑制NMIIA表達后腫瘤細胞的遷移能力減弱。

1.2 參與腫瘤細胞的分裂活動

抑癌基因MEN1編碼menin蛋白在HeLa細胞中與NMIIA結合而參與腫瘤細胞的分裂等活動；Anillin作為支架蛋白可與NMⅡA相互結合，調節(jié)Hela細胞的胞質分裂，抑制其表達將導致胞質分裂失敗。

2.NMⅡA的表達與腫瘤的相互關系

嚴君等發(fā)現(xiàn)NMⅡA在原發(fā)性肝癌（HCC）組織中的表達顯著升高，沉默MYH-9的表達后，肝癌細胞的遷移能力顯著降低[4]；劉東寧等檢測胃癌組織中的NMIIA蛋白表達量顯著高于癌旁組織，特異性敲低MYH-9基因能夠抑制胃癌細胞的遷移侵襲能力；夏振坤等發(fā)現(xiàn)在食管癌組織中，NMIIA表達水平升高，干擾MYH-9基因后，癌細胞的遷移能力明顯下降[5]；Betapudi V等研究發(fā)現(xiàn)，沉默MDA-MB-231中的MYH-9基因后，癌細胞株的遷移和侵襲能力大大降低；金仲田等檢測NMIIA在結直腸腺癌組織中較癌旁組織表達明顯增高[6]；王翠紅等提出NMIIA可能可作為肺癌診斷尤其是早期診斷的潛在靶標[7]。上述研究均顯示NMⅡA的表達與腫瘤的臨床惡性指標密切相關。

3.結語

NMⅡA在多種疾病中的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用，近年來其在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中的作用也被越來越多的學者所重視。NMⅡA在細胞粘附和遷移中起著關鍵的作用。目前對NMⅡA及其眾多下游靶分子之間的調控網絡仍不十分了解，參與其調控的具體機制仍不清晰，且上述研究多為體外環(huán)境下進行，與人體體內環(huán)境有較大差異，因此進一步深入研究NMⅡA的上下游調控，及其調控的分子機制以及該調控網絡異常在不同腫瘤中的作用是研究的重要課題。更加深入研究NMⅡA在生理病理發(fā)生和發(fā)展過程中的作用機制，可以為NMⅡA及其周邊相關蛋白作為藥物靶點的研究提供全新的思路和途徑，有望成為腫瘤治療的潛在方向，同時對指導臨床治療將產生意義深遠的影響。

[1]Sellers JR.Myosins:a diverse superfamily[J].Biochim Biophys Acta，2000，1496(1):3-22.

[2]劉東寧.胃癌轉移相關基因MYH9功能的初步研究[D].廣州：南方醫(yī)科大學，2013.

[3]張勇，趙云山，陳凜.MicroRNA let-7與胃癌關系的研究進展[J].中華臨床醫(yī)師雜志(電子版)，2016，10(04)：544-546.

[4]嚴君，劉勇.MYH9在肝細胞癌中的臨床意義及生物學功能研究[J].重慶醫(yī)科大學學報，2016，41(6)：593-597.

[5]夏振坤.食管鱗癌酪氨酸磷酸化蛋白質組學分析及MYH9 SiRNA對食管鱗癌細胞生物學行為的影響[D].中南大學，2010.

[6]金仲田，王福順，朱繼業(yè)，等.肌球蛋白重鏈9在結直腸腺癌中的表達及臨床意義[J].中華普外科雜志，2016，31（2）：141-144.

[7]王翠紅，孫力超，劉彤，等.MYH9蛋白在肺癌組織中的表達及臨床意義[J].青島大學醫(yī)學院學報，2010，46（5）：393-398.