皮肌炎/多發(fā)性肌炎合并ARDS患者臨床特征分析

陳 思， 楊 冬*， 洪群英， 許 諾

1. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸科，上海 2000322. 江蘇省海門市人民醫(yī)院呼吸科，海門 226100

特發(fā)性炎性肌病(idiopathic inflammatory myopathies, IIM)是一組病因未明的以四肢近端肌無力為主要表現(xiàn)的骨骼肌非化膿性炎癥性疾病，臨床以皮肌炎(dematomyositis，DM)、多發(fā)性肌炎(polymyositis, PM)多見，以肌肉和(或)皮膚損傷為主要特征。DM合并間質(zhì)性肺病(interstitial lung disease，ILD)的發(fā)生率為19.9%～78.0%[1]，患者病死率達(dá)40%[2]。部分DM合并ILD患者在感染等誘因下，肺部病變進展迅速，可發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)。而ARDS是臨床常見的危重癥，是引起急性呼吸衰竭的常見原因[3]，多表現(xiàn)為多器官功能衰竭和頑固性低氧血癥，致死率高。DM/PM合并ILD可致高病死率，ILD進展為ARDS時，存活率更低。因此，國內(nèi)外關(guān)于DM/PM合并ARDS的研究較少，僅見病例報道。本研究回顧性分析了5例DM/PM合并ARDS患者的臨床資料，總結(jié)其臨床特點和診治經(jīng)驗，以期幫助臨床醫(yī)師及早發(fā)現(xiàn)、恰當(dāng)干預(yù)DM/PM合并ARDS，進而降低其死亡風(fēng)險。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院2003年1月至2017年12月出院診斷為DM/PM合并ARDS的患者共5例。病例中DM/PM診斷均符合1975年Bohan和Peter提出的分類標(biāo)準(zhǔn)(B/P標(biāo)準(zhǔn))[4]及2004年歐洲神經(jīng)肌肉疾病中心(European Neuromuscular Centre，ENMC)標(biāo)準(zhǔn)[5]。ARDS診斷采用柏林標(biāo)準(zhǔn)[6]。

1.2 觀察指標(biāo) 通過院內(nèi)病案查詢系統(tǒng)采集患者的臨床資料：(1)臨床基本情況，包括年齡、性別、從DM/PM確診到出現(xiàn)ARDS的病程、ARDS誘因、預(yù)后；(2)癥狀和體征，包括肺內(nèi)(咳嗽、咳痰、呼吸困難)及肺外(發(fā)熱、關(guān)節(jié)肌肉痛、特征性皮疹)表現(xiàn)；(3)輔助檢查結(jié)果，包括血常規(guī)、血沉、血生化、抗體、血氣分析，影像學(xué)，肌電圖，肌肉活檢，支氣管鏡肺活檢結(jié)果等；(4)DM/PM治療及針對ARDS的激素使用情況。

2 結(jié) 果

2.1 臨床表現(xiàn) 5例患者中，男性2例，女性3例；年齡45～61歲，平均(53±8)歲。5例患者均因ILD起病，發(fā)展為ARDS的病程為3周～7年。其中，4例(80%)患者ILD首診時明確了DM/PM診斷，1例ILD診斷后96個月明確DM診斷。5例患者肺部表現(xiàn)均為咳嗽咳痰、呼吸困難、肺部濕性羅音；肺外表現(xiàn)為發(fā)熱3例，關(guān)節(jié)肌肉痛3例，典型性皮疹4例(雙手多關(guān)節(jié)斑疹、丘疹，手指鱗屑樣粗糙脫皮，眶周對稱性水腫紫紅色皮疹，甲周皺襞，前胸V型及肩部紅色皮疹)。5例患者均無明顯的肌無力表現(xiàn)。

2.2 輔助檢查結(jié)果 4例患者血沉增快(26～70 mm/h)；5例患者乳酸脫氫酶(396～1 708 U/L)、肌酸激酶(187～5 675 U/L)均升高；4例患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(43～86 U/L)；4例患者天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(77～253 U/L)升高；4例患者抗核抗體陽性，1例患者抗Jo-1陽性，2例患者抗SSA抗體陽性。2例患者肌電圖表現(xiàn)為肌源性損害：自發(fā)性纖顫波；輕收縮MUP呈主波窄、不規(guī)則波形態(tài)，重收縮募集減弱；見病理干擾相。

5例患者中，1例因病情過重未行活檢，并于住院后7 d死亡；另4例均行病理學(xué)檢查。皮膚活檢1例，表現(xiàn)為組織壞死，炎癥細(xì)胞浸潤，真皮、表皮炎癥性病變；肌肉活檢2例，均符合肌炎表現(xiàn)，如肌梭間見小血管壁，周圍灶性橫紋肌組織見T、B淋巴細(xì)胞浸潤，肌肉組織間見大量淋巴細(xì)胞浸潤；纖維支氣管鏡肺活檢1例，右下葉后基底段組織病理提示肺泡上皮增生、較多淋巴細(xì)胞浸潤及肌纖維母細(xì)胞增生、膠原變性，提示非特異性間質(zhì)性肺炎(non-specific interstitial pneumonia，NSIP)。

5例患者病程早期胸部CT表現(xiàn)均為雙肺斑片影、小葉間隔增厚(均有不同程度網(wǎng)格狀陰影)、蜂窩樣改變等肺間質(zhì)纖維化改變；肺部改變逐漸進展。5例患者均出現(xiàn)了ARDS，低氧血癥，氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)<200 mmHg；其中，3例因呼吸道感染誘發(fā)ARDS，2例因肺間質(zhì)纖維化急性加重誘發(fā)ARDS。

2.3 治 療 4例患者ILD與DM/PM同時診斷，均給予糖皮質(zhì)激素治療：2例患者口服醋酸潑尼松(初始劑量為60 mg/d)；另2例患者發(fā)病后即予靜脈甲潑尼龍治療，劑量分別為80 mg(q8h)、80 mg(q12h)。另1例患者起病時僅診斷為ILD(NSIP)，治療以口服醋酸潑尼松起始，初始劑量為60 mg/d。4例患者應(yīng)用免疫抑制劑，如羥氯喹、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A；1例患者因確診PM后病情迅速惡化，未使用免疫抑制劑。

ARDS診斷前，5例患者均表現(xiàn)為咳嗽咳痰、胸悶氣促，其中4例伴發(fā)熱；ARDS治療中，應(yīng)用無創(chuàng)呼吸機通氣4例、有創(chuàng)機械通氣1例。

2.4 轉(zhuǎn) 歸 3例患者死亡，從原發(fā)病確診至死亡時間為7、14、77 d；死亡原因分別為合并嗜血綜合征、多臟器功能衰竭，并發(fā)縱隔氣腫、彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)、多臟器功能衰竭，并發(fā)多重感染(細(xì)菌、真菌、病毒)未控制至呼吸衰竭。目前存活2例在隨訪中。

3 討 論

3.1 DM/PM病理診斷 IIM是一組以進行性四肢近端肌無力并肌痛為主要臨床表現(xiàn)的骨骼肌免疫性疾病，除肌肉受累外，皮膚及心、肺、腎等臟器可不同程度受累。IIM發(fā)病原因不明確， 主要包括PM、DM、壞死性肌病和包涵體肌炎(inclusion body myositis，IBM)[7]。IIM無特異治療，臨床上主要使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑[8]，但目前常為經(jīng)驗性治療。隨著病理學(xué)和免疫學(xué)的不斷發(fā)展，其治療方法有所改變。肌肉活檢是炎性肌病首選并利于診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”[9]。DM是體液免疫介導(dǎo)的微血管病和肌肉繼發(fā)性缺血，病變處筋膜內(nèi)間隔、血管及肌束周邊炎癥細(xì)胞浸潤及纖維素性血栓，致毛細(xì)血管壞死、堵塞甚至缺失，最終肌纖維發(fā)生缺血損害致肌周萎縮[10]；DM以B細(xì)胞和CD4+T淋巴細(xì)胞浸潤為主或MAC在血管壁沉積。PM免疫組織病理學(xué)表現(xiàn)為CD8+T細(xì)胞廣泛攻擊表達(dá)MHC-Ⅰ類分子的肌細(xì)胞。本文中1例患者肌肉活檢見血管及肌組織周邊以T細(xì)胞為主的T、B淋巴細(xì)胞浸潤，免疫組化顯示CD4部分+、CD8部分+、CD68組織細(xì)胞+、GranB+、CD20少量+，符合肌炎。1例患者肌肉活檢見淋巴細(xì)胞浸潤，未行免疫組化，電鏡下可見脂質(zhì)沉積明顯。1例患者因上臂皮膚局部壞死，且紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板三系均減少，疑診為皮膚淋巴瘤。該例患者皮膚活檢見表皮組織壞死，小血管中少量中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤，未見纖維素樣壞死，免疫組化見CD4少數(shù)+、CD8少數(shù)+、CD138個別+、CD20個別+、CD68組織細(xì)胞+、皮膚黑色素瘤特異性抗體HMB45-、EMA-；排除皮膚T細(xì)胞淋巴瘤，診斷皮膚真皮/表皮炎癥性病變。然而，肌肉活檢存在局限性：在活動性炎性肌病中，肌肉的炎癥分布是不一致的，甚至同一塊區(qū)域炎癥程度也不一致，小塊組織病理檢查可能錯過DM/PM的特征性病理改變[11]。

3.2 DM/PM血清指標(biāo)檢測 肌肉病變常用的臨床檢測指標(biāo)是肌酸激酶，其升高提示骨骼肌病變，在免疫性壞死性肌肉病變中升高最為明顯。本研究5例患者肌酸激酶均升高，最高達(dá)5 675 U/L。該指標(biāo)靈敏度高，在疾病早期即已升高，活動期時可升高至正常水平的50倍，因此可用于IIM的診斷、治療評估及預(yù)后預(yù)測。肌炎相關(guān)性抗體也是診斷IIM的常用指標(biāo)，其中以抗Jo-1抗體升高最常見[12]。PM/DM患者中，抗Jo-1抗體的陽性率為15%～30%[13]，且多見于合并ILD的患者(40%～60%)[14]。研究[15]認(rèn)為，抗干燥綜合征抗原A(SSA)與抗Jo-1抗體同時存在提示ILD病情更重、進展更迅速。本研究5例患者中，1例抗Jo-1抗體為陽性，但未發(fā)現(xiàn)抗SSA陽性。

然而，患者的癥狀雖提示結(jié)締組織疾病存在，但多不特異，而血清免疫學(xué)指標(biāo)陽性被發(fā)現(xiàn)時可能發(fā)病已12個月余甚至始終陰性，因此，醫(yī)師應(yīng)綜合臨床特征、血清學(xué)檢測結(jié)果和病理結(jié)果進行疾病的診斷和評估。

3.3 DM/PM臨床表現(xiàn)

3.3.1 皮膚表現(xiàn) 典型的皮疹表現(xiàn)有助于診斷IIM。DM較PM患者更多見皮疹，特征性皮疹大致可分為：(1)Gottron征，皮疹多在患者肘、近端指間、掌指等關(guān)節(jié)及關(guān)節(jié)伸面出現(xiàn)，表現(xiàn)為斑疹、鱗屑樣紫紅色丘疹等；(2)向陽疹，較為多見，表現(xiàn)為上眼瞼暗紫紅色皮疹，部分患者可出現(xiàn)水腫；(3)裂紋，多在手掌面、手指外側(cè)面發(fā)生，多表現(xiàn)為鱗屑樣、紅斑樣，較為粗糙；(4)紅色皮疹，多在頸部、上胸部發(fā)生，且表現(xiàn)為V型，發(fā)生在肩頸部時可呈現(xiàn)為披肩征；(5)毛細(xì)血管異常，多發(fā)生于指甲根部，表現(xiàn)為毛細(xì)血管擴張，且病灶處表皮增厚、形態(tài)改變。本研究中4例患者表現(xiàn)為多部位皮膚損害：1例出現(xiàn)披肩征、裂紋征；1例出現(xiàn)Gottron征、披肩征、向陽征；1例出現(xiàn)Gottron征，并有右上臂皮膚破損壞死；1例出現(xiàn)甲根部毛細(xì)血管擴張，角質(zhì)增生、雙手掌指關(guān)節(jié)，Gottron征可疑。

3.3.2 肺部表現(xiàn) 炎性肌病首發(fā)于肺、心臟病變者較多，發(fā)病時間不盡相同。ILD是IIM最常見的肺部受累表現(xiàn)，可早于肌炎起病，發(fā)生率為30%～50%[16-17]。心臟損害在IIM患者中也多見，但容易被忽視，僅在心電圖、心臟超聲檢查時才被發(fā)現(xiàn)，發(fā)生率為9%～72%[18]。本研究5例患者均以首發(fā)ILD就診。ILM相關(guān)的ILD可在IIM診斷之前、之后或伴隨ILM出現(xiàn)[19]。DM/PM預(yù)后差，早前研究中5年生存率約55.9%[20]。合并ILD是患者不良預(yù)后的重要危險因素及常見死亡原因[21-22]。研究[23]報道，PM/DM患者在出現(xiàn)ILD癥狀后，6個月生存率低于50%，平均生存時間僅8個月，死亡風(fēng)險較無ILD患者顯著升高。IIM患者合并ILD的最常見病理類型為NSIP，發(fā)生率60%～80%[24]，其次為普通型間質(zhì)性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)、機化性肺炎、彌漫性肺泡損傷[25]；IIM合并NSIP患者的預(yù)后明顯優(yōu)于合并其他類型。本研究1例患者診斷為NSIP，余4例患者無肺部病理學(xué)診斷。上述研究提示及早肺病理學(xué)活檢，有利于篩查隱匿性結(jié)締組織疾病。

肺間質(zhì)纖維化(pulmonary fibrosis，PF)屬于ILD，可分為特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)和繼發(fā)性肺纖維化。結(jié)締組織疾病(connective tissue disease，CTD)是繼發(fā)性肺纖維化的重要病因之一。大多數(shù)ILD發(fā)生于CTD后，有時為CTD的初期表現(xiàn)，可與CTD其他系統(tǒng)的表現(xiàn)同時或先后出現(xiàn)。文獻[26]報道，15%～25%的ILD患者合并CTD，如果診斷CTD前出現(xiàn)肺部表現(xiàn)時，易忽略CTD的診斷。因此，應(yīng)對ILD患者常規(guī)篩查CTD，以便早期確診ILD病因，進行針對性治療。部分ILD患者首次篩查CTD不能確診者，也定期隨訪觀察有無出現(xiàn)CTD其他系統(tǒng)受累、監(jiān)測復(fù)查自身免疫疾病相關(guān)抗體譜。本研究中1例患者初發(fā)為ILD，病因診斷無陽性發(fā)現(xiàn)，結(jié)合纖維支氣管鏡肺活檢病理診斷為NSIP，強的松治療效果良好，長期隨訪病情穩(wěn)定，至ILD發(fā)病7年后并發(fā)ARDS再入院時經(jīng)肌酶和抗體檢測，并結(jié)合皮疹表現(xiàn)，才診斷為DM；余4例患者首診ILD時，均結(jié)合相關(guān)肌肉、特征性皮疹表現(xiàn)及輔助檢查診斷DM/PM。

ARDS患者常由于嚴(yán)重感染、休克、創(chuàng)傷、肺內(nèi)外侵襲后出現(xiàn)肺泡毛細(xì)血管損傷，主要表現(xiàn)為肺部彌漫性炎癥、肺泡毛細(xì)血管通透性增加、微血管損傷及肺水腫導(dǎo)致的肺順應(yīng)性和氧合功能下降，進而出現(xiàn)呼吸衰竭[27-28]。 氧合指數(shù)是ARDS的重要指標(biāo)，與ARDS患者生存率正相關(guān)[29]。本研究中5例患者的氧合指數(shù)均小于200 mmHg，為30～128.8 mmHg，均在PF的基礎(chǔ)上因合并肺部感染、IPF急性加重(AE-IPF)，病情迅速進展，進而發(fā)生ARDS。

3.4 DM/PM合并ILD的治療 DM/PM合并ILD患者因存在免疫失調(diào)，應(yīng)用激素和(或)聯(lián)合免疫抑制劑，易并發(fā)真菌、結(jié)核桿菌等其他條件易感致病菌的感染，因此治療較困難，病死率較高。本研究中死亡的3例患者中，1例患者考慮合并嗜血綜合征。該病多由感染、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、免疫缺陷等多種因素引起，而DM/PM合并ILD患者本身又常伴發(fā)上述相關(guān)因素而致病情加重。該例患者因反復(fù)發(fā)熱、三系減少、血紅蛋白進行性下降，同時感染控制欠佳，逐漸出現(xiàn)腎功能惡化、消化道出血等，導(dǎo)致因多臟器功能而衰竭死亡。1例患者合并重癥感染，最終死亡；1例患者出現(xiàn)ARDS后及時氣管插管，但病情迅速進展，出現(xiàn)縱隔氣腫、氣胸、DIC，最終死亡。

IIM合并ILD尚缺乏理想的長期治療方案，糖皮質(zhì)激素為基礎(chǔ)和首選治療。本研究中5例患者在發(fā)病初期均應(yīng)用了激素，隨癥狀好轉(zhuǎn)逐漸減量。1例患者長期使用激素后雖ILD得到控制，但在原有高血壓基礎(chǔ)上患糖尿病、股骨頭壞死，自行停用激素后，病情進展且并發(fā)ARDS。因此，此類患者應(yīng)用激素的劑量、療程需仔細(xì)斟酌，適當(dāng)聯(lián)合激素助減劑。2000年IPF共識意見[30]推薦對IIM合并ILD患者聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素或與細(xì)胞毒制劑(環(huán)磷酰胺及硫唑嘌呤)。環(huán)磷酰胺可以改善患者的肺功能，提高患者生存率[31]。該方案對NSIP療效較好，對尋常性間質(zhì)性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)療效較差。

臨床常用糖皮質(zhì)激素助減劑還包括羥氯喹、甲氨蝶呤、環(huán)孢素A等。羥氯喹通過對白細(xì)胞的抑制作用起到抗炎效果，同時可阻止免疫反應(yīng)，對治療DM有一定的效果，與激素同服能顯著改善皮疹癥狀，患者耐受性好，且不良反應(yīng)相對其他免疫抑制劑小，但也需注意神經(jīng)、肌肉、眼部視網(wǎng)膜的損害。甲氨蝶呤長期以來被用于治療IIM 及IIM合并ILD，但此藥可能導(dǎo)致的肺毒性常難以與漸進的IIM合并ILD相區(qū)分，因而目前應(yīng)用很少[32]。環(huán)孢素A聯(lián)合激素能更好地改善患者的生存率[33-34]，但須監(jiān)測其血藥濃度及不良反應(yīng)。本研究1例患者治療ARDS后，應(yīng)用環(huán)孢素A效果良好，激素劑量減半。

綜上所述，DM/PM及早診斷是獲得良好預(yù)后的關(guān)鍵。對于ILD疑似炎性肌肉病者，應(yīng)密切隨訪、完善免疫學(xué)相關(guān)檢查、及早治療，以期延緩肺纖維化進展，尤其應(yīng)避免感染的發(fā)生發(fā)展，進而誘發(fā)ARDS等，改善患者生活質(zhì)量，提高生存率。