Pyk2在腫瘤及細(xì)胞信號通路中的研究進(jìn)展

（1昆明理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院 云南 昆明 650500）（2云南省第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科 云南 昆明 650032）

1.前言

Pyk2是黏著斑激酶家族（FAK Focal adhesion kinases）的成員之一（另一個成員是FAK激酶），屬于非受體類的酪氨酸蛋白激酶，又名細(xì)胞黏附激酶β，相關(guān)粘附焦點(diǎn)酪氨酸激酶、鈣依賴性酪氨酸激酶。酪氨酸蛋白激酶與腫瘤發(fā)生、發(fā)展關(guān)系的研究是腫瘤研究領(lǐng)域中的一個熱點(diǎn)，近年來Pyk2在腫瘤中的作用也逐漸被探究，由于Pyk2的多種調(diào)控作用，不同的惡性腫瘤中，PYK2的表達(dá)處于一種動態(tài)的變化中。因此本文對Pyk2的結(jié)構(gòu)，在不同惡性腫瘤中Pyk2表達(dá)的情況以及Pyk2參與調(diào)控的細(xì)胞通路進(jìn)行綜述。

2.PYK2的結(jié)構(gòu)

Pyk2是分子量為116kD且富含脯氨酸的非受體型酪氨酸蛋白激酶。它和FAK2，它在多種器官和組織中表達(dá)，受一系列因子激活，參與多條信號通路的信息傳遞，能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞的遷移、增殖、分化、凋亡等。Pyk2與FAK在結(jié)構(gòu)上有著高度的一致性（在氨基酸序列上與FAK有45%的同源性，催化功能域的同源性為61%），但兩者的功能有所差異它。Pyk2主要由三部分構(gòu)成，分別為中心激酶域，C-末端結(jié)構(gòu)域以及N-末端結(jié)構(gòu)域(如圖一所示)。N-末端包含4.1膜細(xì)胞骨架連接蛋白（FERM），整合素、酪氨酸激酶受體以及細(xì)胞骨架蛋白可與FERM結(jié)構(gòu)域結(jié)合。C末端具有三大部分：黏著斑靶向序列(Focal Adhesion Targeting，F(xiàn)AT)，兩個脯氨酸富集區(qū)（PROII，PROⅢ），和磷酸化位點(diǎn)（Tyr881）。中心激酶域含有三個磷酸化位點(diǎn)Tyr402、Tyr578和Tyr580，其中402位為酪氨酸自磷酸化位點(diǎn)（Tyr402）是Pyk2蛋白活化的標(biāo)志。Pyk2有兩種異構(gòu)體Pyk2s和PRNK，Pyk2s是一種缺乏C末端42個氨基酸的拼接形式，PRNK是一種只編碼Pyk2的C末端相關(guān)非激酶Pyk2，定位于黏著斑。

Pyk2在多種組織器官中表達(dá)，其表達(dá)水平可呈高表達(dá)也可呈低表達(dá)。Pyk2受多種信號分子激活，被激活的Pyk2催化含有SH2同源域的下游底物蛋白，進(jìn)而參與多條信號通路。雖然Pyk2不包含許多特異性的互相作用的結(jié)構(gòu)域，但是它包含許多SH2和SH3結(jié)構(gòu)域的潛在靶點(diǎn)[1]。

3.Pyk2與惡性腫瘤（肝癌、肺癌、乳腺癌等）

近年來研究結(jié)果顯示Pyk2與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移有著密切的關(guān)系，在神經(jīng)組織以及小腸、腎、脾、肺以及肝等多處組織中均有表達(dá)，參與細(xì)胞多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖與分化、黏附和遷移等生理活動，而Pyk2在不同癌組織中呈現(xiàn)出不同程度的異常表達(dá)[2]。

在結(jié)腸癌中，Cui等[3]的研究顯示，Pyk2的下游基因Hic-55/ARA55能減少結(jié)直腸癌細(xì)胞的生長以及促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡，在結(jié)腸癌中作為潛在的抑癌基因而存在。Zheng等人[4]通過脾臟注射保留脾臟法向裸鼠體內(nèi)接種人結(jié)腸癌細(xì)胞，模擬結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的體內(nèi)過程，發(fā)現(xiàn)上調(diào)Pyk2蛋白的表達(dá)可以減少肝轉(zhuǎn)移的數(shù)量，而下調(diào)Pyk2蛋白表達(dá)則使肝轉(zhuǎn)移灶增多。

在胃癌中，Pyk2在正常胃組織中均有表達(dá)，在胃癌組織中低表達(dá)或幾乎無表達(dá)，并且隨著惡性程度和TNM分期（T∶腫瘤大小和局部浸潤范圍；N∶淋巴結(jié)受累情況；M：遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）增加而逐漸減低，這表明Pyk2胃癌中的發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用[5]。

在乳腺癌中，Pyk2蛋白磷酸化尤其是Tyr402位點(diǎn)的磷酸化與乳腺癌細(xì)胞的增值和侵襲能力有關(guān)。研究表明，Tyr402位點(diǎn)可與Src激酶的SH2曲結(jié)合進(jìn)而活化Src或與CHK的SH2區(qū)結(jié)合，進(jìn)而抑制乳腺癌細(xì)胞的遷移。

在肺癌中。Pyk2蛋白具有促進(jìn)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞伸展以及遷移的作用，Zhang等人[6]發(fā)現(xiàn)Pyk2的表達(dá)和磷酸化伴隨著NSCLC細(xì)胞系（非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞）轉(zhuǎn)移潛能的增強(qiáng)而增加，因此Pyk2過表達(dá)可能促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

在肝癌中，Sun等人研究表明，PYK2廣泛表達(dá)于肝細(xì)胞癌組織中，而且肝癌體積越大，Edmonson分級越高（對肝細(xì)胞癌的分級，分級越高分化越差），Pyk2表達(dá)水平越高。Zuo[7]等人的進(jìn)一步研究表明，Pyk2蛋白過表達(dá)可能與NSCLC的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)，并且Pyk2對肝癌具有一定的促進(jìn)作用，有可能成為肝癌分子診斷的標(biāo)志物和終了的新靶標(biāo)。

4.Pyk2介導(dǎo)的信號通路

雖然Pyk2只表達(dá)于有限的組織和細(xì)胞，但卻呈現(xiàn)出多樣的細(xì)胞功能，在細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，細(xì)胞增殖，凋亡，黏附，遷移等多種細(xì)胞事件中發(fā)揮重要作用。腫瘤是全球范圍內(nèi)嚴(yán)重危害人類生命和健康的疾病，一旦癌細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移或者擴(kuò)散，患者的生命年限將受到極大的限制。Pky2介導(dǎo)的細(xì)胞通路主要包括：磷脂酰肌醇信號通路；MAPK信號通路；JAK-STAT信號通路；PI3K-Akt信號通路。

在磷脂酰肌醇信號通路中，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的升高可以激活Pyk2。而且PKC的抑制劑或激活劑可以抑制或激活Ca2+誘導(dǎo)的Pyk2的活化。Pyk2的活化可以對MAPK進(jìn)行激活。在MAPK信號通路中，Pyk2與Src共同起作用，將G蛋白偶聯(lián)受體與Grb2和Sos連接以激活MAP激酶信號通路。在JAK-STAT信號通路中，Pyk2是IL-2受體偶聯(lián)Jak信號通路的下游介質(zhì)。Pyk2經(jīng)IL-2刺激后以JAK依賴的形式被激活，繼而參與接下來的JAK-STAT信號通路。在PI3K-Akt信號通路中，Pyk2在內(nèi)皮細(xì)胞中啟動信號素4D-plexin-B1信號通路，隨后激活Src，PI3K和Akt，最終使內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生遷移。

5.展望

Pyk2在腫瘤發(fā)生發(fā)展侵襲轉(zhuǎn)移過程中起著重要的作用，其異常表達(dá)導(dǎo)致疾病進(jìn)一步惡化，找出Pyk2與腫瘤的相關(guān)性一直是醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。雖然在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中與Pyk2相互作用的分子及其信號通路還不清楚。但本文對Pyk2在不同腫瘤組織中的動態(tài)變化和所調(diào)控的細(xì)胞信號通路進(jìn)行總結(jié)和挖掘，為Pky2與腫瘤之間的關(guān)系提供了一定理論基礎(chǔ)。

[1]梅梅，張疆弢，易杰.Pyk2在細(xì)胞功能活性調(diào)控中的作用[J].遵義醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2013，36(4):393-396.

[2]張宗耐，汪欣，李挺，等.富含脯氨酸的酪氨酸蛋白激酶2在原發(fā)性大腸癌中的表達(dá)及其對預(yù)后的意義[J].中華外科雜志，2008，46(6):440-442.

[3]崔巍，汪欣，劉玉村，等.HIC-5/ARA55在人大腸癌中的表達(dá)及其作用機(jī)制[J].北京大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)醫(yī)學(xué)版，2006，38(3):280-283.

[4]鄭啟軍，汪欣，胡剛，等.Pyk2對人類結(jié)腸癌細(xì)胞肝轉(zhuǎn)移能力及超微結(jié)構(gòu)的影響[J].北京大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)醫(yī)學(xué)版，2011，43(2):204-208.

[5]武穎超，郭宏杰，汪欣，等.蛋白酪氨酸激酶Pyk2在胃癌中的表達(dá)及作用機(jī)制的初步探討[C]//2007中國外科周暨亞洲外科年會.2007.

[6]張四洋，邱雪杉.SOCS3和Pyk2在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及相關(guān)性研究[J].中華病理學(xué)雜志，2012，41(10):657-661.

[7]左凱，薛棟，孔麗，等.Pyk2基因?qū)Ω伟〩e p3 B細(xì)胞增殖、侵襲和遷移的影響[J].國際腫瘤學(xué)雜志，2017，44(1):1-5.