高血壓引起腦小血管病可致認(rèn)知障礙

劉 揚(yáng)， 陳偉紅， 李 睿綜述， 董艷紅， 呂佩源審校

65歲以上老年人中60%患有高血壓，85歲以上者可達(dá)80%[1]。腦組織是高血壓的早期受損靶器官。實(shí)際上，腦小血管病(CSVD)是高血壓引起認(rèn)知障礙的重要機(jī)制之一。高血壓引起小動(dòng)脈硬化，內(nèi)膜中層平滑肌細(xì)胞丟失，纖維玻璃樣物質(zhì)沉積，血管壁增厚，管腔狹窄，致CSVD。CSVD是集神經(jīng)影像學(xué)、病理學(xué)、無(wú)明顯臨床癥狀于一體的由磁共振成像(MRI)可檢查到的一組疾病，包括：腦白質(zhì)病變(WML)，擴(kuò)大的血管周圍間隙(EPVS)，腔隙性腦梗死(LI)，腦微出血(MCB)等。特別是隨著近年來(lái)MRI技術(shù)飛速發(fā)展，CSVD的診斷越來(lái)越明確。這些CSVD亞型可單獨(dú)存在，但常常同時(shí)存在。有數(shù)據(jù)表明，65歲以上老年人認(rèn)知障礙和癡呆的患病率約為8%，80歲以上者可達(dá)15%～20%[2]，這給社會(huì)、家庭帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，大大降低了幸福指數(shù)。在高血壓的慢性病程中早期識(shí)別出認(rèn)知功能下降并及時(shí)給予干預(yù)尤為重要。本篇綜述主要目的是討論高血壓引起CSVD的機(jī)制，進(jìn)而闡述CSVD與認(rèn)知障礙的關(guān)系。

1 腦白質(zhì)病變

腦白質(zhì)病變(WML)，也稱腦白質(zhì)高信號(hào)(WMH)，在MRI T1加權(quán)成像呈等信號(hào)或低信號(hào)，而T2加權(quán)成像、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(FLAIR)呈高信號(hào)[3]。WML可由小動(dòng)脈周圍腦組織少量軸突缺失發(fā)展為廣泛脫髓鞘和軸索病變[4]。WML最重要的危險(xiǎn)因素是年齡和高血壓。收縮壓對(duì)WML的危害遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于舒張壓，而有效的血壓控制可延緩WML的進(jìn)展。長(zhǎng)期高血壓可引起營(yíng)養(yǎng)深部腦白質(zhì)的小動(dòng)脈、穿支動(dòng)脈的血管內(nèi)膜中層透明變性，管腔狹窄。也可引起血管纖維化，4型膠原纖維和細(xì)胞外基質(zhì)成分改變，使血管壁僵硬，致腦血流自身調(diào)節(jié)障礙。這種障礙是腦血流自身調(diào)節(jié)范圍的縮小，而調(diào)節(jié)速度并沒(méi)有改變[5～7]。深部腦白質(zhì)有分水嶺供血的特點(diǎn)，故更易受低灌注的影響[8]。此外，高血壓引起的WML常常伴有淀粉樣蛋白沉積[9]。

WML的發(fā)生發(fā)展與認(rèn)知功能下降、癡呆、腦血管病、死亡率等有關(guān)。一項(xiàng)為期4 y的縱向隊(duì)列研究[10]發(fā)現(xiàn)，高血壓患者腦室周圍WML的進(jìn)展與執(zhí)行功能下降密切相關(guān)，但腦室周圍WML基線水平與認(rèn)知功能無(wú)關(guān)。因此有效延緩高血壓患者WML進(jìn)展應(yīng)得到臨床上的重視。血壓控制欠佳者，WML常伴有腦灰質(zhì)萎縮，引起執(zhí)行功能、記憶力等降低[4]。與皮質(zhì)下WML相比，腦室周圍WML更容易引起認(rèn)知障礙，前者局限于皮質(zhì)—皮質(zhì)連接處較短的白質(zhì)纖維損害，而后者破壞遠(yuǎn)端皮質(zhì)區(qū)的較長(zhǎng)的纖維束，因此對(duì)認(rèn)知的影響更大[10]。但WML總體積與認(rèn)知障礙的關(guān)系尚存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)基于三維FLAIR成像的研究[11]指出，WML的總體積與簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)評(píng)分有關(guān)，而對(duì)于蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)評(píng)分，只有頂葉WML體積與之獨(dú)立相關(guān)。相反，另有研究[12]表明，WML體積與MMSE評(píng)分無(wú)關(guān)。這種對(duì)立的結(jié)果可能歸結(jié)于樣本量、種族、伴隨疾病、MRI序列參數(shù)、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法不同等方面。因此，WML總體積與認(rèn)知障礙的關(guān)系尚需進(jìn)一步大樣本的臨床研究。

2 擴(kuò)大的血管周圍間隙

血管周圍間隙(PVS)包繞在經(jīng)蛛網(wǎng)膜下腔進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)的穿支動(dòng)脈和小靜脈周圍，作為腦組織的間質(zhì)液和溶解物的引流系統(tǒng)，屬于正常的結(jié)構(gòu)組織。當(dāng)PVS擴(kuò)大時(shí)，可在MRI中檢測(cè)到線狀或點(diǎn)狀的與腦脊液信號(hào)強(qiáng)度相似的擴(kuò)大的血管周圍間隙(EPVS)，也稱Virchow-Robin間隙[13，14]。長(zhǎng)期高血壓損害血管彈性，激活低氧誘導(dǎo)因子-1α，產(chǎn)生級(jí)聯(lián)炎癥反應(yīng)。細(xì)胞因子，炎癥性基質(zhì)金屬蛋白酶和環(huán)氧合氧酶-2活化，開(kāi)放血腦屏障(BBB)，并誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞粘附因子的表達(dá)，導(dǎo)致白細(xì)胞、血小板粘附及微血管閉塞。BBB功能紊亂使血漿成分通過(guò)BBB外漏到PVS，可致EPVS[15，16]。Yao等[17]發(fā)現(xiàn)高血壓可致基底節(jié)、白質(zhì)、海馬等多個(gè)部位EPVS加重。但高血壓與EPVS分布的關(guān)系尚不明確。有研究[14]顯示高血壓，尤其是收縮壓，對(duì)基底節(jié)EPVS的危害大于白質(zhì)區(qū)。而另有研究[18]指出，高血壓是白質(zhì)區(qū)(而非基底節(jié))EPVS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，其他類型的CSVD也可致基底節(jié)EPVS，而半卵圓中心EPVS與血管危險(xiǎn)因素聯(lián)系更緊密[19]。因此，血壓水平與不同解剖部位EPVS的發(fā)生發(fā)展需進(jìn)一步探索。

多項(xiàng)前瞻性研究[20，21]表明，基底節(jié)EPVS(而不是白質(zhì)EPVS)患者，計(jì)算力會(huì)逐漸下降，且其發(fā)展成血管性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)大于阿爾茨海默病，但EPVS總數(shù)量與認(rèn)知功能并無(wú)明顯相關(guān)性。基底節(jié)EPVS對(duì)輕度認(rèn)知障礙的影響并不獨(dú)立于其他CSVD亞型[22]。Yao等[17]也發(fā)現(xiàn)，海馬EPVS并未導(dǎo)致認(rèn)知障礙，盡管海馬與學(xué)習(xí)、記憶、認(rèn)知功能有緊密聯(lián)系。不同解剖部位的EPVS可能有不同的臨床意義，有待繼續(xù)探討。

3 腔隙性腦梗死

腔隙性腦梗死(LI)是多位于深部穿支動(dòng)脈供血區(qū)(內(nèi)囊，基底節(jié)，放射冠，丘腦，腦干等)直徑小于15 mm的梗死灶[23，24]。高血壓是腦梗死的首要危險(xiǎn)因素，其對(duì)LI的危害遠(yuǎn)大于大動(dòng)脈粥樣硬化或非腔隙性腦梗死，而且高血壓患者LI復(fù)發(fā)率極高[24，25]。不同解剖部位的LI病因不同：高血壓、多發(fā)LI和WML等均易引起半卵圓中心LI，而高脂血癥易引起丘腦LI[26，27]。

LI發(fā)展為大面積腦梗死、癡呆的風(fēng)險(xiǎn)極高，但因其常常沒(méi)有明顯臨床癥狀，及時(shí)有效的二級(jí)預(yù)防常常被忽略。一項(xiàng)meta分析[28]顯示，大于30%的LI患者4 y后認(rèn)知功能會(huì)顯著下降。家庭血壓偏高、多發(fā)LI是認(rèn)知障礙、LI復(fù)發(fā)的的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。多發(fā)的無(wú)癥狀性LI可致額葉功能障礙、暫時(shí)延遲的語(yǔ)言記憶[29]。此外，Kitagawa 等[30]的隊(duì)列研究表明，CSVD對(duì)認(rèn)知功能的影響遠(yuǎn)大于大動(dòng)脈病變，即同期LI患者發(fā)展成癡呆，而頸動(dòng)脈狹窄患者認(rèn)知功能無(wú)明顯變化。

4 腦微出血

腦微出血(CMB)可由磁敏感成像(SWI)檢測(cè)到，呈圓形或卵圓形、邊界清楚、均質(zhì)，且相應(yīng)部位的T1及T2加權(quán)成像上沒(méi)有顯示出高信號(hào)的直徑2 ～ 10 mm病灶，其病理機(jī)制是小血管周圍局部含鐵血黃素的沉積[31]。高血壓可引起大腦后動(dòng)脈供血區(qū)，深部腦組織、幕下腦組織CMB，皮質(zhì)CMB則與由淀粉樣蛋白血管病相關(guān)[32，33]。而淀粉樣蛋白血管病致CMB也是由高血壓介導(dǎo)的[34]。CMB和WML常常同時(shí)存在，Gao等[35]研究發(fā)現(xiàn)高血壓在CMB和WML的相互關(guān)系中起調(diào)節(jié)作用。持續(xù)高血壓，尤其是反勺性高血壓，損傷血管內(nèi)皮，細(xì)胞因子，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)釋放，發(fā)生高血壓相關(guān)性血管壁炎癥反應(yīng)。TNF是巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞分泌的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，其中腫瘤壞死因子受體2(TNFR-2)是促進(jìn)CMB的主要因子。高血壓性動(dòng)脈壁僵硬也可致CMB[36，37]。

研究表明，客觀認(rèn)知功能正常的高血壓患者，若存在CMB，常常伴有主觀認(rèn)知功能下降—認(rèn)知障礙的早期表現(xiàn)[38]。CMB致認(rèn)知障礙可能是局部腦組織損傷，相鄰腦組織的神經(jīng)纖維和星形膠質(zhì)斷裂所致。局部解部位的CMB對(duì)認(rèn)知有特定的影響，如基底節(jié)、丘腦，皮質(zhì)區(qū)域CMB與執(zhí)行功能有關(guān)，而全腦認(rèn)知障礙與皮質(zhì)CMB相關(guān)，但幕下CMB與認(rèn)知障礙無(wú)關(guān)[39]。也研究[40]發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)CMB與全腦認(rèn)知障礙有關(guān)，而深部灰質(zhì)、幕下CMB并不會(huì)引起認(rèn)知障礙。多處CMB(≥2)或混合性CMB發(fā)展成癡呆的風(fēng)險(xiǎn)確有增加[41]。因此，CMB具體解剖部位與認(rèn)知功能領(lǐng)域的關(guān)系應(yīng)進(jìn)一步行大規(guī)模臨床試驗(yàn)研究。

此外，Ages-Reykjavik研究證實(shí)，晚年高血壓(收縮壓+舒張壓)增加CSVD的風(fēng)險(xiǎn)，所以適當(dāng)降低血壓是有益的。相反，中年即患有高血壓者，晚年時(shí)再降低血壓可致廣泛的器官低灌注，腦萎縮甚至是認(rèn)知功能下降[42]。因此，血壓的調(diào)控在不同時(shí)期意義不同。一項(xiàng)橫斷面研究顯示，不同CSVD亞型同時(shí)存在會(huì)加重微血管結(jié)構(gòu)受損，認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加。CSVD總評(píng)分可預(yù)測(cè)發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)，特別是執(zhí)行功能。這些結(jié)果表明腦組織損害的疊加可加重認(rèn)知障礙[43]。

小結(jié)與展望：高血壓與每種CSVD亞型均密切相關(guān)。多種高血壓性血管病變和炎癥反應(yīng)可引起CSVD。CSVD單獨(dú)或同時(shí)存在，均可引起認(rèn)知功能下降。盡早識(shí)別出高血壓患者伴有CSVD及認(rèn)知功能下降十分重要。合理調(diào)控血壓可有效延緩CSVD進(jìn)展。但WML總體積是否與認(rèn)知障礙有關(guān)，高血壓與EPVS具體解剖部位的關(guān)系，基底節(jié)EPVS是否是認(rèn)知障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素以及不同解剖部位的CMB與認(rèn)知障礙領(lǐng)域的真正關(guān)聯(lián)性仍需進(jìn)一步研究。

[1]Banegas JR，Graciani A，de la Cruz-Troca JJ，et al. Achievement of cardiometabolic goals in aware hypertensive patients in Spain：a nationwide population-based study[J]. Hypertension，2012，60(4)：898-905.

[2]Qiu C，Winblad B，F(xiàn)ratiglioni L. The age-dependent relation of blood pressure to cognitive function and dementia[J]. Lancet Neurol，2005，4(8)：487-499.

[3]Teng Z，Dong Y，Zhang D，et al. Cerebral small vessel disease and post-stroke cognitive impairment[J]. Int J Neurosci，2017，127(9)：824-830.

[4]Kern KC，Wright CB，Bergfield KL，et al. Blood pressure control in aging predicts cerebral atrophy related to small-vessel white matter lesions[J]. Front Aging Neurosci，2017，9：132.

[5]Faraco G，Iadecola C. Hypertension：a harbinger of stroke and dementia[J]. Hypertension，2013，62(5)：810-817.

[6]Tzourio C，Laurent S，Debette S. Is hypertension associated with an accelerated aging of the brain[J] ? Hypertension，2014，63(5)：894-903.

[7]Novak V，Hajjar I. The relationship between blood pressure and cognitive function[J]. Nat Rev Cardiol，2010，7(12)：686-698.

[8]O’Sullivan M，Lythgoe DJ，Pereira AC，et al. Patterns of cerebral blood flow reduction in patients with ischemic leukoaraiosis[J]. Neurology，2002，59(3)：321-326.

[9]Scott JA，Braskie MN，Tosun D，et al. Cerebral amyloid and hypertension are independently associated with white matter lesions in elderly[J]. Front Aging Neurosci，2015，7(415)：221.

[10]Uiterwijk R，Staals J，Huijts M，et al. MRI progression of cerebral small vessel disease and cognitive decline in patients with hypertension[J]. J Hypertens，2017，35(6)：1263-1270.

[11]Ai Q，Pu YH，Sy C，et al. Impact of regional white matter lesions on cognitive function in subcortical vascular cognitive impairment[J]. Neurol Res，2014，36(5)：434-443.

[12]Delano-Wood L，Abeles N，Sacco JM，et al. Regional white matter pathology in mild cognitive impairment：differential influence of lesion type on neuropsychological functioning[J]. Stroke，2008，39(3)：794-799.

[13]Potter GM，Doubal FN，Jackson CA，et al. Enlarged perivascular spaces and cerebral small vessel disease[J]. Int J Stroke，2015，10(3)：376-381.

[14]Yang S，Qin W，Yang L，et al. The relationship between ambulatory blood pressure variability and enlarged perivascular spaces：a cross-sectional study[J]. BMJ Open，2017，7(8)：e015719.

[15]Iadecola C. The pathobiology of vascular dementia[J]. Neuron，2013，80(4)：844-866.

[16]Rosenberg GA. Extracellular matrix inflammation in vascular cognitive impairment and dementia[J]. Clin Sci (Lond)，2017，131(6)：425-437.

[17]Yao M，Zhu YC，Soumare A，et al. Hippocampal perivascular spaces are related to aging and blood pressure but not to cognition[J]. Neurobiol Aging，2014，35(9)：2118-2125.

[18]Zhu YC，Tzourio C，Soumare A，et al. Severity of dilated Virchow-Robin spaces is associated with age，blood pressure，and MRI markers of small vessel disease：a population-based study[J]. Stroke，2010，41(11)：2483-2490.

[19]Arba F，Quinn TJ，Hankey GJ，et al. Enlarged perivascular spaces and cognitive impairment after stroke and transient ischemic attack[J]. Int J Stroke，2018，13(1)：47-56.

[20]Ding J，Sigurethsson S，Jonsson PV，et al. Large perivascular spaces visible on magnetic resonance imaging，cerebral small vessel disease progression，and risk of dementia：the age，gene/environment susceptibility-reykjavik study[J]. JAMA Neurol，2017，74(9)：1105-1112.

[21]Huijts M，Duits A，Staals J，et al. Basal ganglia enlarged perivascular spaces are linked to cognitive function in patients with cerebral small vessel disease[J]. Curr Neurovasc Res，2014，11(2)：136-141.

[22]Riba-Llena I，Nafria C，Mundet X，et al. Assessment of enlarged perivascular spaces and their relation to target organ damage and mild cognitive impairment in patients with hypertension[J]. Eur J Neurol，2016，23(6)：1044-1050.

[23]Li Y，Liu N，Huang Y，et al. Risk factors for silent lacunar infarction in patients with transient ischemic attack[J]. Med Sci Monit，2016，22：447-453.

[24]Lv P，Jin H，Liu Y，et al. Comparison of risk factor between lacunar stroke and large artery atherosclerosis stroke：a cross-sectional study in China[J]. PLoS One，2016，11(3)：e0149605.

[25]Altmann M，Thommessen B，Ronning OM，et al. Blood pressure differences between patients with lacunar and nonlacunar infarcts[J]. Brain Behav，2015，5(8)：e00353.

[26]Kloppenborg RP，Nederkoorn PJ，Grool AM，et al. Do lacunar infarcts have different aetiologies? Risk factor profiles of lacunar infarcts in deep white matter and basal ganglia：the second manifestations of ARTerial disease-magnetic resonance study[J]. Cerebrovasc Dis，2017，43(3-4)：161-168.

[27]Rutten-Jacobs L，Markus HS. Vascular risk factor profiles differ between magnetic resonance imaging-defined subtypes of younger-onset lacunar stroke[J]. Stroke，2017，48(9)：2405-2411.

[28]Makin SD，Turpin S，Dennis MS，et al. Cognitive impairment after lacunar stroke：systematic review and meta-analysis of incidence，prevalence and comparison with other stroke subtypes[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry，2013，84(8)：893-900.

[29]Blanco-Rojas L，Arboix A，Canovas D，et al. Cognitive profile in patients with a first-ever lacunar infarct with and without silent lacunes：a comparative study[J]. BMC Neurol，2013，13(1)：203.

[30]Kitagawa K，Miwa K，Yagita Y，et al. Association between carotid stenosis or lacunar infarction and incident dementia in patients with vascular risk factors[J]. Eur J Neurol，2015，22(1)：187-192.

[31]Schrag M，Greer DM. Clinical associations of cerebral microbleeds on magnetic resonance neuroimaging[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2014，23(10)：2489-2497.

[32]Graff-Radford J，Simino J，Kantarc K，et al. Neuroimaging correlates of cerebral microbleeds：the ARIC study (atherosclerosis risk in communities)[J]. Stroke，2017，48(11)：2964-2972.

[33]Jia Z，Mohammed W，Qiu Y，et al. Hypertension increases the risk of cerebral microbleed in the territory of posterior cerebral artery：a study of the association of microbleeds categorized on a basis of vascular territories and cardiovascular risk factors[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2014，23(1)：e5-11.

[34]Yakushiji Y，Yokota C，Yamada N，et al. Clinical characteristics by topographical distribution of brain microbleeds，with a particular emphasis on diffuse microbleeds[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2011，20(3)：214-221.

[35]Gao Z，Wang W，Wang Z，et al. Cerebral microbleeds are associated with deep white matter hyperintensities，but only in hypertensive patients[J]. PLoS One，2014，9(3)：e91637.

[36]Kwon HM，Lim JS，Kim YS，et al. Cerebral microbleeds are associated with nocturnal reverse dipping in hypertensive patients with ischemic stroke[J]. BMC Neurol，2014，14(1)：8.

[37]Shoamanesh A，Preis SR，Beiser AS，et al. Inflammatory biomarkers，cerebral microbleeds，and small vessel disease：Framingham Heart Study[J]. Neurology，2015，84(8)：825-832.

[38]Uiterwijk R，Huijts M，Staals J，et al. Subjective cognitive failures in patients with hypertension are related to cognitive performance and cerebral microbleeds[J]. Hypertension，2014，64(3)：653-657.

[39]Yamashiro K，Tanaka R，Okuma Y，et al. Cerebral microbleeds are associated with worse cognitive function in the nondemented elderly with small vessel disease[J]. Cerebrovasc Dis Extra，2014，4(3)：212-220.

[40]Chiang GC，Cruz Hernandez JC，Kantarci K，et al. Cerebral microbleeds，CSF p-Tau，and cognitive decline：significance of anatomic distribution[J] . AJNR Am J Neuroradiol，2015，36(9)：1635-1641.

[41]Miwa K，Tanaka M，Okazaki S，et al. Multiple or mixed cerebral microbleeds and dementia in patients with vascular risk factors[J]. Neurology，2014，83(7)：646-653.

[42]Muller M，Sigurdsson S，Kjartansson O，et al. Joint effect of mid-and late-life blood pressure on the brain：the AGES-Reykjavik study[J]. Neurology，2014，82(24)：2187-2195.

[43]Staals J，Booth T，Morris Z，et al. Total MRI load of cerebral small vessel disease and cognitive ability in older people[J]. Neurobiol Aging，2015，36(10)：2806-2811.