免疫抑制劑治療天皰瘡的研究進(jìn)展

王蓮，李薇

（四川大學(xué)華西醫(yī)院，四川成都 610041）

天皰瘡是一組臨床以皮膚和（或）黏膜出現(xiàn)松弛性水皰、糜爛為特點(diǎn)的具有生命危險(xiǎn)性的自身免疫性大皰病。目前分型包括尋常型天皰瘡（Pemphigus vulgaris，PV），增殖型天皰瘡（Pemphigus vegetans，PeV），落葉型天皰瘡（Pemphigus foliaceus，PF），紅斑型天皰瘡（Pemphigus erythematosus，PE），皰疹樣天皰瘡（Herpetiform pemphigus，HP），副腫瘤性天皰瘡（Paraneoplastic pemphigus，PNP），藥物誘發(fā)性天皰瘡以及IgA天皰瘡。天皰瘡疾病嚴(yán)重程度與分型密切相關(guān)，以上類型中以PV最為常見且病情嚴(yán)重，臨床上患者可出現(xiàn)體液和蛋白質(zhì)丟失，皮損繼發(fā)感染，可出現(xiàn)敗血癥、心力衰竭，甚至死亡。天皰瘡治療通常首選糖皮質(zhì)激素（以下稱為激素），對(duì)于患者存在激素治療風(fēng)險(xiǎn)或療效不佳時(shí)，聯(lián)合免疫抑制劑治療不僅可幫助病情獲得緩解，還可能減小激素用量。目前治療天皰瘡常用的免疫抑制劑[1]包括硫唑嘌呤（Azathioprine，AZA），麥考酚酸嗎乙酯（Mycophenolate mofetil，MMF）， 環(huán) 磷 酰 胺（Cyclophosphamide，CTX）， 甲 氨 蝶 呤（Methotrexate，MTX）和環(huán)孢素（Cyclosporine，CsA）。其他免疫抑制劑有雷公藤多苷。本文就以上幾種免疫抑制劑治療天皰瘡的研究情況進(jìn)行闡述。

1 AZA

AZA是嘌呤拮抗劑，其有效活性成分為代謝產(chǎn)生的6-硫基鳥嘌呤三磷酸（6-TGTP），主要作用機(jī)制包括：通過抑制嘌呤核苷酸的生物合成，進(jìn)而抑制DNA、RNA的合成，下調(diào)B細(xì)胞、T細(xì)胞功能；6-TGTP替代體內(nèi)的GTP與Rac1（Rac GTP酶）結(jié)合，抑制Vav的鳥嘌呤轉(zhuǎn)換活性，阻斷Rac1活性，抑制Rac1下游靶基因（如 MEK、NF-kB、bcl-xL）表達(dá)，激活線粒體途徑凋亡，進(jìn)而引起激活的T細(xì)胞凋亡，減輕炎癥反應(yīng)，從而發(fā)揮免疫抑制作用[2]。在天皰瘡治療中，AZA為可供選用的一線免疫抑制劑，歐洲皮膚病論壇指南[3]中，推薦常規(guī)劑量為1～3 mg//kg·d，起始劑量為50 mg/d；日本天皰瘡治療指南[4]推薦劑量為 2～4 mg/kg·d（通常 100～150 mg/d）。AZA 起效需較長(zhǎng)時(shí)間，連續(xù)使用1個(gè)月左右起效。但該藥存在的不良反應(yīng)可能限制其臨床應(yīng)用，輕者可有惡心、嘔吐、腹瀉，重者則表現(xiàn)為骨髓抑制、肝損害，可出現(xiàn)急性尿酸性腎病、致死性肝中毒等危及生命的情況[2]。既往主要通過連續(xù)8周監(jiān)測(cè)患者血常規(guī)、肝功能，根據(jù)血液學(xué)指標(biāo)評(píng)估用藥安全性。近年來，隨著藥物基因組學(xué)研究的發(fā)展，文獻(xiàn)已報(bào)道TPMT,ITPA，NUDT15，ABCC4，GST－M1，MTHFR 等基因突變與AZA不良反應(yīng)的發(fā)生密切相關(guān)，近期研究認(rèn)為在亞洲人群中TPMT*3C，NUDT15為粒細(xì)胞下降風(fēng)險(xiǎn)基因[5-6]。對(duì)于基因檢測(cè)結(jié)果正常的患者，AZA劑量可按常規(guī)劑量給予，對(duì)于存在雜合突變的患者，劑量需要減少使用，對(duì)于純合突變的患者，推薦選用其它免疫抑制劑[7]。在治療過程中仍需定期隨訪以保障患者的安全性，同時(shí)需要更多不同種群的臨床研究尋找和驗(yàn)證AZA的風(fēng)險(xiǎn)基因。

2 MMF

MMF是高效低毒有良好耐受性的免疫抑制劑，主要活性成份為霉酚酸（Mycophenolic acid，MPA），MPA通過高選擇、可逆、非競(jìng)爭(zhēng)地抑制鳥嘌呤核苷酸經(jīng)典合成途徑中的關(guān)鍵酶即次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶，使鳥嘌呤核苷酸耗竭，進(jìn)而阻斷DNA的合成；同時(shí)，MPA也可抑制T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞活化，從而抑制抗體的產(chǎn)生、細(xì)胞遷移及黏附，以發(fā)揮免疫抑制作用[8]。在歐洲皮膚病論壇指南[3]中，MMF為除AZA外的一線免疫抑制劑，推薦劑量為2 g/d；日本天皰瘡治療指南[4]中，推薦劑量為35～45 mg//kg·d（約 2～3 g/d）。Esmaili等[9]予 MMF 2 g/d聯(lián)合激素治療31例PV患者，隨訪12個(gè)月，發(fā)現(xiàn)67.7%的患者治療有效，且激素總劑量較單用激素更少。Beissert等[10]通過一項(xiàng)隨訪52周94例患者的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)激素基礎(chǔ)用藥加用MMF的患者組比加用安慰劑的患者組治療反應(yīng)更快，后期維持時(shí)間更長(zhǎng)；且MMF 2 g/d的使用劑量?jī)?yōu)于3 g/d，前劑量可減少藥物不良反應(yīng)。MMF主要不良反應(yīng)為胃腸道癥狀，以惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉常見[10]，為盡量使胃腸道耐受，通常由小劑量開始，如起始劑量500 mg/d，每周增加MMF 500 mg，直至2 g/d。其它常見不良反應(yīng)有感染，貧血，肝毒性，神經(jīng)毒性；惡性腫瘤為少見不良反應(yīng)，用藥期間可出現(xiàn)高尿酸，高血鉀，肌痛等。較之于國外文獻(xiàn)報(bào)道，筆者在MMF臨床應(yīng)用中體會(huì)其所致感染機(jī)率不低，建議謹(jǐn)慎使用。首次使用1個(gè)月內(nèi)，需每周監(jiān)測(cè)血常規(guī)，肝腎功能及電解質(zhì)。MMF的治療效果與MPA的血藥濃度-時(shí)間曲線下面積密切相關(guān)，可通過有限采樣法[11]建立數(shù)學(xué)模型對(duì)監(jiān)測(cè)藥物的治療參數(shù)進(jìn)行較為準(zhǔn)確的估算，從而指導(dǎo)臨床合理用藥。

3 CTX

CTX屬于細(xì)胞周期非特異性烷化劑，主要作用于S期，可抑制DNA和RNA的合成從而抑制核酸合成。對(duì)B細(xì)胞的毒性最大，對(duì)抑制性T細(xì)胞、輔助性T細(xì)胞則為低毒性，因此，其對(duì)體液免疫的抑制作用較強(qiáng)，可以抑制B細(xì)胞的增殖和抗體生成[12]。歐洲皮膚病論壇指南[3]推薦其為二線免疫抑制劑，日本指南[4]中不推薦其用于治療天皰瘡。Sharma等[13]通過一項(xiàng)隨機(jī)、前瞻性、非盲法研究比較了單用激素組（G1組）和激素聯(lián)用CTX沖擊療法組（G2組）治療輕度至中度天皰瘡患者的療效。該研究共納入64例患者，隨訪時(shí)間為12個(gè)月。研究發(fā)現(xiàn)與G1組比較，G2組疾病獲得緩解所需時(shí)間更短，且獲得緩解的人數(shù)更多，治療期間和停藥后該組疾病復(fù)發(fā)的人數(shù)也更少，其激素總量也更少。Khatri[14]通過研究發(fā)現(xiàn)地塞米松和CTX沖擊治療在天皰瘡治療中可達(dá)到疾病快速愈合，降低死亡率。CTX其他不良反應(yīng)包括脫發(fā)、月經(jīng)紊亂、白細(xì)胞減少、肝損害、性腺抑制、不孕等，有學(xué)者建議女性、男性CTX積累量分別不超過30 g、12 g，對(duì)于有生育意向的人要避免使用CTX[15]。靜脈滴注用藥前適當(dāng)增加補(bǔ)液量，定期監(jiān)測(cè)血尿常規(guī)、肝腎功能。

4 MTX

MTX是葉酸拮抗劑，作用機(jī)制是抑制二氫葉酸還原酶作用，從而使二氫葉酸不能還原成有活性的四氫葉酸，導(dǎo)致DNA的生物合成受到抑制。MTX還可以誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞的凋亡以及抑制單核和淋巴細(xì)胞產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子而發(fā)揮抗炎效應(yīng)。Gürcan等[16]通過回顧性分析1969年10月—2008年5月期間發(fā)表關(guān)于MTX治療天皰瘡的英文文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)116例PV患者給予MTX（10～50 mg/w）聯(lián)合激素治療，83%的患者獲得臨床緩解，20例PF患者予MTX（12.5～37.5 mg/w）聯(lián)合激素治療，75%的患者獲得臨床緩解。Tran等[17]納入23例PV患者，基礎(chǔ)治療均為激素，其中3例患者在院外予MTX治療，余20例在院內(nèi)予MTX 7.5 mg/w治療，根據(jù)治療反應(yīng)每2～8 周加量 5～7.5 mg，最大劑量為 15～25 mg/w。研究發(fā)現(xiàn)91%的患者得到臨床改善，71%的患者達(dá)到最終完全停用激素，平均時(shí)間為18個(gè)月，23%的患者以較小的激素劑量維持，平均為6.75 mg/d。歐洲皮膚病論壇指南[3]中，MTX為二線免疫抑制劑，推薦劑量為10～20 mg/w；日本天皰瘡治療指南[4]中推薦起始劑量為2.5～7.5 mg/w，根據(jù)病情變化可每2周增加1次劑量，最大不超過17.5 mg/w。MTX不良反應(yīng)主要為感染、肝損害和骨髓抑制[18]，肥胖、糖尿病以及過多的酒精攝入被認(rèn)為是肝毒性的風(fēng)險(xiǎn)因素[19]。為減少其不良反應(yīng)，服用MTX次日應(yīng)服用5～15 mg葉酸，且治療期間應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)測(cè)血常規(guī)和肝功能，避免出現(xiàn)肝纖維化和肝硬化，Ⅲ型前膠原氨酸肽可用于評(píng)估肝纖維化和肝硬化[20]，通過監(jiān)測(cè)該指標(biāo)可避免不必要的肝活檢。藥物基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，MTHFR、AMPD1、ATIC、TYMS 等多種基因多態(tài)性與MTX毒性反應(yīng)及療效可能有關(guān)[21-23]。

5 CsA

CsA能可逆性抑制T淋巴細(xì)胞，是一種強(qiáng)效非細(xì)胞毒性免疫抑制劑。通過抑制神經(jīng)鈣調(diào)磷酸酶而發(fā)揮免疫抑制作用，主要是抑制T細(xì)胞核因子的磷酸化從而抑制諸如白細(xì)胞介素（IL）-2等細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄[24-25]。歐洲皮膚病論壇指南[3]中未提及CsA的使用，日本天皰瘡治療指南[4]推薦等級(jí)為C級(jí)，通常用量為3～5 mg/kg·d。常見有血壓升高、血肌酐升高、轉(zhuǎn)氨酶升高、頭暈、毛發(fā)過長(zhǎng)、手部震顫等不良反應(yīng)，嚴(yán)重不良反應(yīng)為誘發(fā)腫瘤，包括皮膚鱗狀細(xì)胞癌、淋巴瘤等，少見不良反應(yīng)為后部可逆性腦病綜合征[26]。CsA血藥濃度測(cè)定對(duì)指導(dǎo)藥物劑量精確性有一定幫助，通常在服藥后1周達(dá)到血藥穩(wěn)態(tài)。但目前所測(cè)血藥濃度參考范圍為腎移植術(shù)后血藥濃度，暫未見其在天皰瘡治療中確切血藥濃度的文獻(xiàn)。藥物基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，CYP3A5*3和CYP3A4*18B基因多態(tài)性對(duì)CsA藥代動(dòng)力學(xué)有影響，ABCB1與CsA所致肝損傷有關(guān)[27-28]。在CsA治療過程中需注意其他藥物及食物等影響，根據(jù)患者情況及時(shí)調(diào)整用藥，實(shí)施個(gè)體化用藥方案。

6 雷公藤制劑

雷公藤制劑包括雷公藤片、雷公藤多苷片、昆明山海棠片等。在天皰瘡治療中常用雷公藤多苷，又名雷公藤總苷、雷公藤內(nèi)酯、雷公藤苷,是從衛(wèi)矛科植物雷公藤的去皮根、莖中提取的總苷,能抑制T細(xì)胞增殖,促進(jìn)活化T細(xì)胞的凋亡，對(duì)體液免疫反應(yīng)中也有抑制作用，可抑制抗體產(chǎn)生[29]。國內(nèi)王禾等[30]對(duì)72例天皰瘡患者采用中藥辨證治療,西藥首選糖皮質(zhì)激素，根據(jù)病情嚴(yán)重程度不同選擇了MTX、AZA及雷公藤多苷治療，且其中2例患者為中藥聯(lián)合雷公藤多苷治療，皮損均得到控制。張秉新[31]使用中藥辨證聯(lián)合雷公藤多苷治療22例PE患者，病例選擇為未使用糖皮質(zhì)激素治療的初發(fā)患者，并且皮損局限于頭皮、顏面部位，皮損面積不超過頭皮顏面部皮膚面積的50%，雷公藤多苷劑量為20 mg/次，3次/d，其中18例患者皮損得到控制（雷公藤多苷用藥時(shí)間平均3個(gè)月），且14例無復(fù)發(fā)（隨訪時(shí)間不詳），并提出中藥辨證聯(lián)合雷公藤多苷適用于輕癥天皰瘡患者。雷公藤多苷主要包括急性中毒、潛伏期短的慢性中毒、潛伏期長(zhǎng)的慢性中毒[32]。急性中毒表現(xiàn)為胃腸道損傷，如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、便秘、食欲不振，少數(shù)可致偽膜性腸炎，嚴(yán)重者可致消化道出血。潛伏期短的慢性中毒主要表現(xiàn)為皮膚過敏性損傷，潛伏期長(zhǎng)的慢性中毒則表現(xiàn)為肝腎、血液系統(tǒng)骨髓抑制。在使用該藥時(shí)，需要謹(jǐn)慎選擇，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，同時(shí)可以通過中藥配伍的方法降低不良反應(yīng)，通過艾灸的方法可降低雷公藤甲素導(dǎo)致的胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)毒性[33]。

7 結(jié)語

天皰瘡是嚴(yán)重威脅患者生命的皮膚科危重疾病，使用好免疫抑制劑這一療效和安全性方面的雙刃劍，探索合理有效的治療方法一直是皮膚病學(xué)家努力的方向。在選擇用藥前，嚴(yán)格評(píng)估患者病情，藥物適應(yīng)癥和禁忌癥，并且充分利用新技術(shù)指導(dǎo)用藥，選擇最合適的免疫抑制劑，使患者最大程度受益。