大血管閉塞發(fā)病機制對再通治療策略的影響

李興強， 高永亮綜述， 高連波審校

在中國,卒中是導致患者死亡的主要疾病,22.45%的患者死于卒中,是冠心病的3倍,卒中人群中大約65%是缺血性卒中[1]。在所有急性缺血性卒中(acute ischemic stroke,AIS)患者中,大血管閉塞(large vessel occlusion,LVO)患者占35%～40%,且具有明顯的種族差異性,白種人主要為顱外大動脈粥樣硬化性,而亞洲人主要為顱內(nèi)大動脈粥樣硬化病變,33%～50%的中國AIS患者為顱內(nèi)大動脈粥樣硬化病變[2]。

2015年以血管內(nèi)治療AIS的多中心隨機臨床試驗(multicenter randomized clinical trial of endovascular treatment for acute ischemic stroke in the netherlands,MR CLEAN)為首的幾大隨機對照研究結(jié)果發(fā)表以來,MT對于顱內(nèi)前循環(huán)LVO的有效性和安全性得到證實[3～7]。2015年AHA/ASA血管內(nèi)治療指南指出,在發(fā)病4.5 h內(nèi)靜脈溶栓基礎(chǔ)上,由前循環(huán)LVO引起的NIHSS評分≥6分且ASPECTS評分≥6分的AIS患者,6 h內(nèi)開始血管內(nèi)治療較保守治療是明顯獲益的,推薦進行MT治療(Ⅰ級證據(jù),A級推薦)[8]。2018年的DAWN及DEFUSE Ⅲ研究再次給神經(jīng)介入醫(yī)師對廣泛開展的取栓治療以極大的鼓勵。研究入組的時間標準為發(fā)病至隨機化時間6～24 h,并且取栓組較對照組顯示出顯著優(yōu)勢,預示著超時間窗卒中患者治療的黎明來臨。臨床研究者在歡呼雀躍的同時,也應該保持清醒的頭腦,針對不同發(fā)病機制的LVO的AIS患者,血管內(nèi)治療及再通策略不盡相同,在治療前明確發(fā)病機制對評估側(cè)支循環(huán)及預后顯得尤為重要。

在AIS患者中,針對不同發(fā)病機制所引起的LVO,不僅再通策略各不相同,而且其病理改變、對機械取栓(mechanical thrombectomy,MT)及抗栓治療的反應也不一樣。LVO型AIS分型主要包括：心源性栓塞(cardioembolism,CE)型、供血動脈粥樣硬化(feeding artery athersclerosis,FAA)型、混合病因型、病因不明型。其中CE型和FAA型是主要的兩種病因。CE型主要為心房顫動(atrila fibrillation,AF)所致心源性栓子脫落堵塞大血管。FAA型里又包括：導致動脈嚴重狹窄的動脈粥樣硬化斑塊上原位血栓(in situ thrombosis,IST)形成、導致動脈輕度狹窄的動脈粥樣硬化斑塊上IST形成、慢性動脈粥樣硬化閉塞、原位血栓脫落導致動脈到動脈栓塞、動脈粥樣硬化斑塊脫落導致動脈到動脈栓塞?；旌闲椭饕獮樾脑葱运ㄗ佣氯嬖趧用}粥樣硬化斑塊所致狹窄的大血管上。

不同的發(fā)病機制影響治療策略。FAA型雖然有相對豐富的側(cè)支循環(huán)及更大面積的缺血半暗帶,且再通治療的時間窗也相對較長,但對靜脈溶栓及MT的反應較差,且常發(fā)生MT術(shù)后血管再閉塞及殘余重度狹窄。因此,常常需要補救性的血管成形術(shù)及支架置入術(shù)(rescue stenting,RS),而且需要給予更強的抗血小板治療策略去預防再閉塞及支架內(nèi)血栓形成,這時主要依據(jù)的是醫(yī)生的經(jīng)驗進行個體化治療。與FAA型不同,CE型側(cè)支循環(huán)相對較差,再通時間窗短,但對靜脈溶栓及MT的反應較好,術(shù)后抗栓也不用過強。本研究旨在總結(jié)引起LVO的AIS的不同發(fā)病機制對治療策略所造成的影響。

1 不同發(fā)病機制對側(cè)支循環(huán)的影響

當供血動脈出血嚴重的狹窄或閉塞時,側(cè)支循環(huán)可以代償部分缺血腦組織的血流。側(cè)支循環(huán)主要包括Willis環(huán)(Circle of Willis,CW)、顱內(nèi)外大血管的吻枝、連接大動脈遠端的軟腦膜動脈。前者為一級側(cè)支,后兩者為二級側(cè)支。

一級側(cè)支循環(huán)的功能主要依靠CW的完整性。如果一個完整的CW存在,在發(fā)生慢性閉塞,甚至是近端血管急性閉塞時,通常都能代償缺血腦組織降低的血流量。然而,很多人的CW都存在部分存在缺失或發(fā)育不全,進而導致無法充分代償。二級側(cè)支受到更多因素的影響。先天因素可能主要為基因的影響,動物實驗證實基因背景可能決定了二級側(cè)支在胚胎期的發(fā)展及成年后的完整性[9]。后天的因素包括年齡、高血壓、吸煙和動脈粥樣硬化,都可能影響二級側(cè)支[10]。另一個影響二級側(cè)支循環(huán)形成的因素就是LVO的速度,那是因為二級側(cè)支循環(huán)血管管徑(50～400微米)太小,需要更多的時間去完成開放。當軟腦膜側(cè)支都嚴重缺乏時,則需要通過一個長期的病理過程去形成三級側(cè)支循環(huán)—新生毛細血管。

因此,在不考慮CW完整性的情況下,影響LVO的患者側(cè)支循環(huán)狀態(tài)的主要還是發(fā)病機制。較CE或大動脈栓子脫落導致的LVO,FAA所致嚴重狹窄或閉塞通過一個緩慢的過程,更易形成良好的側(cè)支循環(huán)。大量研究也證實,顱內(nèi)動脈粥樣硬化性重度狹窄是軟腦膜側(cè)支形成的重要影響因素,較CE的AIS患者,FAA型的AIS患者有更大面積的PWI/DWI不匹配,也就是提示存在更多的缺血半暗帶[11]。CE型則存在更高的NIHSS評分、更大的基線梗死體積以及更快的梗死體積的增長[12]。當LVO是由于易損斑塊上急性的原位血栓形成引起時,側(cè)支循環(huán)的改變就類似于心源性的閉塞。

2 不同發(fā)病機制對再通治療效果的影響

再通治療包括靜脈溶栓及MT治療,目前已成為LVO引起的AIS的一線治療策略,而且成功的再通與良好預后明顯相關(guān)。由于栓子成分的不同,對再通治療反應明顯不一樣。FAA栓子主要為纖維蛋白>60%的白色血栓,而CE栓子主要為紅細胞>50%的紅色血栓。紅色血栓易再通,且滲透性好,白色血栓不易再通,且易出現(xiàn)血管壁的損傷,誘發(fā)血栓再形成,甚至血管再閉塞。血栓的滲透性與再通率密切相關(guān),心源性栓子或新形成的原位血栓滲透性好,再通治療后梗死體積小,臨床預后好[13]。有研究證實,相對于大腦中動脈M1段FAA型閉塞的患者,CE型的患者使用阿替普酶靜脈溶栓再通更快,更完全[14]。一項回顧性分析顯示,在1031例存在MCA高密度征的AIS患者中,經(jīng)阿替普酶靜脈溶栓治療后,復查頭部CT,CE型患者高密度征消失的比率要高于FAA型患者,提示CE型再通率要高于FAA型[15]。在76例動脈溶栓的患者中,FAA型的LVO患者,再通失敗率為49%,而CE型的LVO失敗率僅為2%[16]。有一些LVO的影像學特點可以在一定程度上預判AIS患者的發(fā)病機制,可以做來預測再通治療效果的指標。有研究證實,血栓高密度征提示紅細胞組成比例較高,提示存在CE型的發(fā)病機制[17]。在非增強CT掃描(NCCT)上低密度的血栓提示可能是FAA型[18]。

3 不同發(fā)病機制對殘余狹窄及MT后再閉塞的影響

大血管狹窄近端的血栓堵塞導致的LVO,可以是心源性栓子脫落也可以是上游大動脈粥樣硬化斑塊脫落,由于血管存在狹窄,血栓無法通過狹窄部位導致血管閉塞,且血栓與血管壁貼合不是很緊密,這種血栓更容易被取栓支架取出或抽吸。在這種情況下,血管壁在再通時往往能不被損傷。IST導致LVO的是在動脈粥樣硬化斑塊病變的基礎(chǔ)上形成的,IST依附的責任斑塊往往與血管貼合緊密,但形成重度狹窄時,很難通過MT改善。而CE型栓子與血管貼合不緊密,易于完全再通。因此,在FAA型的LVO在MT治療后更容易出現(xiàn)殘余狹窄。

在很多FAA型LVO患者中,MT治療后若存在重度殘余狹窄,前向血流差,反復再閉塞,往往是血管成形術(shù)及支架置入術(shù)的指征[19]。當斑塊上的IST通過溶栓或MT去除后,責任斑塊再次暴露在血液中,可能再發(fā)IST形成,導致血管再閉塞[20]。通過分析取出血栓的病理和再通率的關(guān)系中可以發(fā)現(xiàn),動脈粥樣硬化性栓子往往提示再通率低[21]。很多研究分析指出,FAA型LVO在MT治療后更容易出現(xiàn)立即的再閉塞,且明顯高于CE型[22]。在動脈粥樣硬化性LVO患者即使經(jīng)過補救性血管成形或支架置入術(shù),最終的血管重構(gòu)程度還是相對較低的。在椎基底動脈系統(tǒng)出現(xiàn)LVO的患者中,雖然CE和FAA的再通率相似,但CE的臨床預后要好一些。

4 不同發(fā)病機制對再通后抗血小板策略的影響

目前指南規(guī)定,靜脈溶栓后24～48 h給予阿司匹林早期預防再發(fā)血栓對臨床預后的改善是獲益的,在24 h內(nèi)給予阿司匹林或其他抗血小板藥物是不允許的。2015年的指南也沒有對靜脈溶栓后血管內(nèi)治療患者的抗血小板策略做任何修改,提示在靜脈溶栓、MT、橋接治療后立即啟動抗血小板治療是不被推薦的。

然而,FAA型AIS患者在靜脈溶栓或MT后常出現(xiàn)血管再閉塞,特別是部分再通或存在同側(cè)頸動脈狹窄的患者更易出現(xiàn)血管再閉塞,導致臨床預后不良?？赡苁抢w溶物質(zhì)及血管內(nèi)皮損傷可共同作用,誘發(fā)血小板活性及二次血栓形成,導致再閉塞?；谠匍]塞的發(fā)病機制,抗血小板藥物有可能起到預防血管再閉塞的作用。然而,靜脈溶栓后90 min內(nèi)使用靜脈阿司匹林被證實對預后無明顯改善且增加SICH發(fā)生率。

近年來,很多研究證實非肽類糖蛋白Ⅱb/Ⅲa血小板受體拮抗劑具有強效抑制血小板聚集功能。有研究指出,阿昔單抗、依替巴肽、替羅非班3種靜脈Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑已被證實可以應用于AIS的治療中。替羅非班同阿昔單抗、依替巴肽不同,半衰期很短,只有4～8 h,停用2 h血小板功能就能恢復,這使得替羅非班更適合治療AIS患者。在一些列小樣本研究中,單獨使用替羅非班、替羅非班聯(lián)合靜脈或動脈溶栓、替羅非班聯(lián)合橋接治療,替羅非班的有效性及安全性得到證實。針對FAA型LVO患者,在MT治療后,推薦替羅非班24 h后序貫雙聯(lián)抗血小板治療3～6個月。在FAA型LVO的AIS患者中,對殘存的重度狹窄性補救性血管成形術(shù)或支架置入術(shù)往往是很有必要的,常規(guī)需要在術(shù)前或術(shù)后給予抗血小板藥物防治支架內(nèi)血管形成,替羅非班已成為目前最常用的抗血小板藥物[23]。在MT治療中,第一次MT治療失敗時,替羅非班可以增加第二次MT治療的再通率。然而,不得不承認替羅非班在LVO的AIS中的應用是一般經(jīng)驗性的,最佳的劑量及作用時間仍未建立。除此之外,目前的證據(jù)尚不足以證明替羅非班不存在潛在的出血風險。因此嚴格篩選出血風險較低的患者使用抗血小板治療是十分有必要的。

針對于CE型的LVO的AIS患者,在MT治療后常常建議單抗或雙抗2 w后序貫抗凝治療。由于CE型患者側(cè)支循環(huán)較差,出血轉(zhuǎn)化風險高,常常需要考慮梗死體積后慎重決定抗血小板決策。有研究證實,相對于FAA型,CE型從再通后的替羅非班治療中獲益要低,且出血風險相對高,因為CE本身就是SICH的獨立危險因素。在80例MCA或ICA閉塞的AIS患者中,房顫與靜脈溶栓和動脈溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血(symptomatic intracranial hemorrhage,SICH)呈明顯相關(guān)性[24]。在一回顧性研究中發(fā)現(xiàn),8 h內(nèi)行血管內(nèi)治療前循環(huán)LVO的AIS患者,AF患者具有更高的腦實質(zhì)出血的風險[25]。

5 不同發(fā)病機制對他汀效果的影響

他汀具有降脂和抗氧化的作用,可改變內(nèi)皮氮氧化酶及炎癥因子的表達、激活血小板的活性、改善腦血液動力學、增加粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性[26]。然而,他汀在血管再通治療中也存在增加出血的風險。在他汀的臨床效果中仍存在爭議。近期的一個研究證實,靜脈溶栓治療中,他汀在改善遠期預后的同時,同樣也增加了SICH的風險[27]。由于動脈硬化斑塊是他汀的一個主要的作用目標,FAA型的LVO較CE型更能從他汀的治療中獲益。發(fā)病機制在AIS患者再通治療后應用他汀治療的選擇上的影響應進行進一步的研究。

6 結(jié)語與展望

建立個體化的再通機制的先決條件是快速及準確的判斷LVO型AIS患者的發(fā)病機制。傳統(tǒng)的病因診斷工具包括TOAST分型及中國的CISS分型。通過結(jié)合分型與臨床及影像學特征,存在或不存在大血管狹窄或CE風險,判斷AIS患者的發(fā)病機制。

然而,在緊急情況下,并不能快速的明確發(fā)病機制。在急診室中,CE型的AIS患者往往缺乏AF的證據(jù)。FAA型LVO有時不能明確是慢性閉塞還是由IST引起。由于傳統(tǒng)分型系統(tǒng)的缺陷,在急診再通治療過程中仍期待新工具的出現(xiàn)。針對LVO型AIS患者,更加規(guī)范及可行的急診臨床發(fā)病機制分型急需建立。