妊娠相關(guān)腦卒中的病因及病理機制研究進展

徐玉振，王 茜，趙玉武

（泰山醫(yī)學(xué)院附屬泰山醫(yī)院：1神經(jīng)內(nèi)科，2中心試驗室，山東 泰安 271000；3上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海200233）

0 引言

腦卒中是妊娠的嚴重并發(fā)癥，其發(fā)病率在分娩前后明顯升高，主要發(fā)生在產(chǎn)前3月及產(chǎn)后6周內(nèi)［1］。研究表明，妊娠期及產(chǎn)褥期發(fā)生缺血性卒中的危險性增加8.7倍，而出血性卒中的危險性最高可增加28.3倍。妊娠相關(guān)腦卒中的大規(guī)模臨床研究相對較少，其發(fā)病率報道不一，據(jù)估計妊娠相關(guān)缺血性卒中的發(fā)病率在 21.2/10 萬到 46.2/10 萬之間，死亡率為1.4/10萬；而妊娠相關(guān)出血性卒中的發(fā)病率在8.1/10 萬到 34.2/10 萬之間，尚未見妊娠相關(guān)出血性卒中死亡率的報道［2］。盡管妊娠期腦卒中的總體發(fā)病率不高，但其可遺留程度不等的肢體殘疾，給家庭和社會增加了沉重的經(jīng)濟負擔(dān)。由于尚缺乏大規(guī)模的基礎(chǔ)及臨床研究，妊娠相關(guān)腦卒中的發(fā)病機制也未完全明確［3］。本文旨在對妊娠相關(guān)腦卒中的病因及病理機制等方面的相關(guān)研究做一簡要綜述，以期為基礎(chǔ)和臨床研究提供理論依據(jù)。

1 妊娠相關(guān)腦卒中病因研究現(xiàn)狀

1.1 種族和年齡 種族和年齡是妊娠相關(guān)腦卒中的獨立危險因素。①種族：研究［4］表明，黑色人種的妊娠相關(guān)腦卒中發(fā)病率明顯高于高加索白人。根據(jù)一項美國的研究［5］，無論妊娠相關(guān)缺血性腦卒中還是妊娠相關(guān)出血性腦卒中，非洲裔的發(fā)病率均明顯較高，較其他族裔其相對危險度比值比（odds ratio，OR）分別是1.5和1.83。 然而，目前有關(guān)亞裔人群的相關(guān)報道較為少見。日本最新的一項研究［6］表明，日本女性妊娠相關(guān)腦卒中的總體發(fā)病風(fēng)險與亞洲其他國家及高加索白人并無明顯不同，但與高加索白人相比，日本女性有更高的出血性腦卒中的發(fā)病風(fēng)險。②年齡：任何種族孕婦年齡超過35歲者的妊娠相關(guān)腦卒中發(fā)病率均呈增高趨勢。在美國2000～2001年妊娠相關(guān)缺血性腦卒中患者中，＞35歲者較≤35者的OR值為2.2，這與美國1993～2000年妊娠出血性卒中的研究相似，＞35歲者較≤35者的OR值為2.11［7－8］。 最新的研究［9］表明，與非妊娠對照組女性相比，妊娠僅增加≤35歲年輕女性的腦卒中發(fā)病率，并不增加＞35歲女性的腦卒中發(fā)病率。

1.2 傳統(tǒng)腦血管危險因素 ①高血壓。一項最新發(fā)表的長達11.6年的英國隨訪研究發(fā)現(xiàn)，高血壓可增加妊娠相關(guān)卒中的發(fā)病率，其中妊娠相關(guān)缺血性卒中的OR值為1.29，妊娠相關(guān)出血性卒中的OR值為1.14［10］。 在妊娠條件下，美國心臟病協(xié)會最新推薦認為當(dāng)血壓在（150～159）/（100～109） mmHg時就需要干預(yù)血壓，而非之前推薦的血壓＞160/110 mmHg才開始治療，認為提前干預(yù)輕中度高血壓可減少50%患者向重度高血壓轉(zhuǎn)化［相似危險度（relative radio， RR）0.5， 95%CI （0.41－0.61）］，可進一步減少卒中的發(fā)生風(fēng)險［8］。 ②糖尿病。 研究［11］表明，妊娠前及妊娠期糖尿病均可增加腦卒中的發(fā)病率，其OR值為26.8，其機制可能與胰島素抵抗導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)和血管功能失調(diào)有關(guān)。③心臟?。盒呐K疾病與妊娠的相關(guān)性研究主要集中在先天性心臟病。最新的研究表明，先心病孕婦在孕產(chǎn)期約14%出現(xiàn)嚴重心血管事件，主要包括心衰、心肌梗死及產(chǎn)婦死亡［12］。先心病孕產(chǎn)婦相關(guān)腦卒中的報道，原因一方面可能是妊娠腦卒中發(fā)病率低，另一方面可能是部分嚴重先心病患者未能活至成年或不適合妊娠，病例采集較為困難。另一項美國的研究［7］指出，冠心病可增加妊娠相關(guān)腦卒中的發(fā)病風(fēng)險，其OR值為9.1。④肥胖：美國心臟病協(xié)會的研究表明，與正常體質(zhì)量孕產(chǎn)婦相比，超重孕產(chǎn)婦妊娠相關(guān)腦卒中的OR值為1.27，肥胖孕產(chǎn)婦妊娠相關(guān)腦卒中的 OR 值為 1.89［13］。 另有報道［14］指出，肥胖可增加2倍的妊娠期腦卒中風(fēng)險，與美國心臟病協(xié)會的報道較為一致。

1.3 妊娠特有的腦卒中危險因素 ①剖宮產(chǎn)。有研究［15］表明，剖宮產(chǎn)較正常生產(chǎn)可增加3～12倍的卒中概率；臺灣地區(qū)的報道顯示為1.7倍。②產(chǎn)程延長；多胎兒，主要引起早產(chǎn)和胎死宮中；巨大胎兒；絨毛膜癌；子癇及子癇前期。根據(jù)法國的一項多中心調(diào)查［16］，妊娠非出血性卒中47%可歸因于子癇及子癇前期，而在出血性卒中伴子癇及子癇前期者可達44%。③孕產(chǎn)期感染：最近的一項研究［17］表明，孕產(chǎn)期感染可顯著增加妊娠相關(guān)腦卒中的風(fēng)險（OR，3.0；95%CI，1.6－5.8）。

1.4 其他危險因素 目前，研究較多的與妊娠有關(guān)的其他危險因素還有血栓性血小板減少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura， TTP）、動靜脈畸形、血管瘤及抗磷脂抗體綜合征（antiphospholipid syndrome，APS）等。①TTP：TTP是妊娠期的重要危險因素，研究［18］表明，妊娠期TTP可增加妊娠相關(guān)腦卒中的發(fā)病風(fēng)險。②動靜脈畸形：最新的一項妊娠出血性卒中研究［19］表明，日本國內(nèi)妊娠相關(guān)腦卒中多發(fā)生在妊娠前 32周，動靜脈畸形（arteriovenous malformation，AVMs）是最主要的病因，其發(fā)生率是動脈瘤的1.8倍。③APS：在歐洲13個國家的多中心APS相關(guān)妊娠腦卒中的前瞻性研究［20］發(fā)現(xiàn)，72.9%的APS患者可成功產(chǎn)子，最常見并發(fā)癥是早期流產(chǎn)（16.5%）、宮內(nèi)生長受限（26.3%）和早熟（48.2%）。④有報道［7］指出偏頭痛及鐮刀性貧血等也與妊娠相關(guān)腦卒中發(fā)病相關(guān)，其 OR 值分別是 16.9、13.2。

2 妊娠相關(guān)腦卒中的病理機制

2.1 妊娠引發(fā)血液高凝狀態(tài) 通常情況下，妊娠可

引起血液中纖維蛋白增加，從而進一步增加血液中凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ和す的活化，并抑制抗凝血活性分子抗凝血酶（antithrombin，AT）Ⅲ、蛋白S及蛋白C等的活性。研究［21］認為，這種變化往往出現(xiàn)在妊娠相關(guān)腦卒中患者的妊娠早期并伴隨至產(chǎn)后12

周，以抑制產(chǎn)后產(chǎn)道損傷引發(fā)的過度出血。此外，研究［22］顯示妊娠期脫水、感染、鐵缺乏及分娩過程的產(chǎn)道損傷均可加重血液的高凝狀態(tài)。

2.2 妊娠引發(fā)血液動力學(xué)變化及血管內(nèi)皮功能損傷

研究［23］顯示，血容量、每搏輸出量和心輸出量在孕期均增加，高峰出現(xiàn)在25～30周，并在分娩前后會進一步增加，而血壓在24～32周最低，隨后迅速升高并持續(xù)至產(chǎn)程結(jié)束。為適應(yīng)血液動力學(xué)變化，血管內(nèi)皮形態(tài)及功能均會發(fā)生相應(yīng)改變以適應(yīng)妊娠的低阻力狀態(tài)，而這種適應(yīng)妊娠的血管低阻力狀態(tài)可使血管更易受到內(nèi)環(huán)境變化的影響，引發(fā)靜脈血栓栓塞、血管瘤形成及動脈瘤破裂等。 研究［24－25］顯示，妊娠引發(fā)血液動力學(xué)變化及血管內(nèi)皮功能損傷可能具有協(xié)同作用，從而進一步增加妊娠相關(guān)缺血性卒中及出血性卒中的發(fā)病率。

2.3 妊娠引發(fā)內(nèi)分泌系統(tǒng)變化 雌激素和黃體酮是

孕期兩種最主要的內(nèi)分泌激素，開始由黃體分泌，后期由胎盤分泌。一般情況下，在妊娠前3個月黃體酮水平升高，妊娠3個月后雌激素水平明顯升高；而雌激素可刺激肝臟，使凝血因子表達增加，在孕中晚期尤其明顯。黃體酮可通過保水功能使血管擴張，并可增加機體脂肪含量，進而引發(fā)妊娠者的高血壓、高血脂及葡萄糖耐受不良，增加腦血管的損傷，可能引發(fā)腦血管疾病的發(fā)生。 有研究［26－27］顯示，產(chǎn)后黃體酮含量迅速降低，機體血管相應(yīng)收縮，可引發(fā)孕婦腦缺血，嚴重者可引起缺血性腦卒中，這也是產(chǎn)后卒中高發(fā)的重要原因之一。

2.4 妊娠引發(fā)機體免疫系統(tǒng)變化 動物實驗研究［28］顯示，妊娠可引起機體免疫系統(tǒng)變化，通過一系列抗原、抗體及補體的相互作用，導(dǎo)致結(jié)締組織變化，表現(xiàn)為結(jié)締組織膠原蛋白含量降低，致其彈性及可擴張性相應(yīng)下降。通常情況下，妊娠者血流動力學(xué)會發(fā)生變化，在高血容量和高心輸出量沖擊下，結(jié)締組織適應(yīng)能力下降，可增加妊娠出血性卒中的可能［29］。Skilton等［30］在對1 005例妊娠女性的研究中顯示，妊娠可減少高密度脂蛋白、載脂蛋白A及載脂蛋白B，引起動脈粥樣硬化，增加妊娠相關(guān)腦卒中的風(fēng)險。

妊娠相關(guān)腦卒中可能是多病因、多系統(tǒng)的機體生理功能紊亂綜合征，主要涉及血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)等病變，其致死率和致殘率較高，給患者家庭及社會以沉重的經(jīng)濟負擔(dān)。隨著我國人口出生率的增加，妊娠相關(guān)腦卒中已引起全社會的廣泛關(guān)注，并逐漸成為臨床研究的又一熱點［31］。而妊娠相關(guān)腦卒中病因復(fù)雜，不同于非妊娠腦卒中，其病理機制也涉及全身多系統(tǒng)的變化，尚待未來進一步研究。

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