古代金汁/人中黃及現(xiàn)代糞便移植的異同點分析

莊志奇，吳巧鳳 （成都中醫(yī)藥道學(xué)針灸推拿學(xué)院，四川成都610075）

0 引言

金汁/人中黃是我國古籍中記載的用人排泄物（主要是糞便）經(jīng)特殊方法處理后用于治療一些特殊疾病的制成品。最早記載使用金汁的醫(yī)書是我國晉代醫(yī)家葛洪所著《肘后備急方》［1］：“絞糞汁，飲數(shù)合至一二升，謂之黃龍湯，陳久者佳”，開用金汁治療疾病之先河。金汁性寒味甘苦，歸心、胃、小腸經(jīng)，具有清熱解毒的功效。而較早出現(xiàn)人中黃這一名稱的是宋·陳文中的《小兒痘疹方論》［2］，“小兒痘出甚密……后發(fā)熱作渴，口中作痛，服蟬蜍丸，搽人中黃而安。”人中黃性寒涼，味甘、咸，歸心、胃經(jīng)，主要具有瀉火、解毒、涼血的功效。 此外，《溫?zé)嵴摗罚?］、《松峰說疫》［4］等古籍中也有使用金汁和人中黃治療疾病的記載?？梢?，金汁/人中黃是我國古代傳統(tǒng)中醫(yī)獨具特色的治療方法。 糞便移植［5，7］（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）是近年來隨著腸道微生態(tài)等重要領(lǐng)域的發(fā)展而興起的治療疾病的新興技術(shù)和重要手段，即將正常人群的腸道菌群通過一定處理后移植到患者腸道，以期達(dá)到治療疾病的目的，并且已經(jīng)在艱難梭菌感染、炎癥性腸病、便秘、尿路感染和肝性腦病等疾病進(jìn)行了運用［8］。近幾年隨著對腸道微生態(tài)與人類健康認(rèn)識領(lǐng)域的發(fā)展，也被大膽地用于肥胖和糖尿病等代謝相關(guān)疾病的治療，甚至運用于自閉癥、慢性疲勞綜合癥等情緒相關(guān)疾病，取得了一定的效果。

可見，無論金汁/人中黃還是糞便移植都是將人的排泄物進(jìn)行相應(yīng)處理后移植到人體以便治療疾病的方法，兩者在來源方面極其相似，但實際上，兩者在制備及成分、臨床運用、治病機理等很多方面都有顯著不同。本文將就此進(jìn)行分析與探討。

1 來源、制備及成分

1.1 金汁/人中黃的來源、制備及成分 金汁是在冬臘月經(jīng)棕皮和數(shù)層棉紙過濾的人糞便加水?dāng)嚢韬蟮募S汁，裝入壇子，蓋碗后用土密封，深埋在土里長時間貯藏，待清澈如水后取出或竹筒刮去青皮，浸糞水中，使用滲透到竹筒里的清水。雖然古書記載了制備方法，但一些具體問題沒有仔細(xì)說明，如深埋地下后怎么知道其清澈如水，對所埋處的土質(zhì)是否有具體要求，為什么埋藏的時間越久質(zhì)量越高等，這些問題都沒有詳細(xì)的解釋。人中黃的制備過程與金汁的制備略有不同，元代朱震亨《丹溪心法》［9］云：“人中黃，以竹筒入甘草末于內(nèi)，竹木塞兩頭，冬月浸糞缸中，立春取出懸風(fēng)處陰干，破竹取草，曬干用”。另《本經(jīng)逢源》［10］記載：“造法，用大竹截斷，兩頭留節(jié)，削去外皮旁鉆一孔，用甘草細(xì)末入滿于中，以蕉扇柄削圓塞空，冬至浸入大糞池內(nèi)，立春后取出，懸風(fēng)處晾干，取用。”可見，這些方法均是將甘草細(xì)末浸入糞池，但所用的塞子卻不盡相同，而且貯藏的時間也不一致，但這些細(xì)微的差別之處目前尚沒有進(jìn)行相關(guān)的研究。目前，有關(guān)金汁成分的現(xiàn)代研究還很缺乏，主要原因可能與來源少、重視度不夠等有關(guān)。有關(guān)人中黃的現(xiàn)代研究顯示，人中黃中主要含有甘草苷、甘草素、異甘草素、甘草酸、甘草查爾酮 A及甘草次酸6種成分［11］，但是否含有其它成分尚缺乏進(jìn)一步的實驗數(shù)據(jù)。

1.2 FMT腸道菌群的來源、成分與使用方法 FMT

腸道菌群的制備尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)在使用較多的是層層篩選后的健康人排泄的新鮮糞便。由于FMT的來源是健康人新鮮糞便，因此很有必要對捐贈者進(jìn)行篩查。目前報道的對捐贈者的篩查標(biāo)準(zhǔn)為［12］：年齡25～60歲，一般感覺良好，無胃腸道疾病或主訴，無慢性并發(fā)癥、無胃腸道外科手術(shù)史，近3個月無藥物服用記錄（除避孕藥外），過去六個月無服用抗生素、抗病毒或抗真菌藥物，無高危行為（如與艾滋病或艾滋患者性接觸），無紋身或穿孔，無前往傳染性腸道疾病高發(fā)國家的旅行史，無急性腸道疾病，近期沒有輸血。 此外，中度至重度肥胖（BMI≥28 kg/m2），營養(yǎng)不良（BMI≤18 kg/m2）以及患有過敏性疾病、抑郁患者等均排除在外。血液篩查主要包括胰腺功能（胰腺淀粉酶）、肝功能（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、膽紅素、堿性磷酸酶、白蛋白、凝血）、電解質(zhì)（鈉、鉀）、腎功能（肌酐、尿素）、全血計數(shù)（血紅蛋白、白細(xì)胞、血小板、紅細(xì)胞體積）、C?反應(yīng)蛋白、IgG、IgA、IgM、糖化血紅蛋白等指標(biāo)，此外，寄生蟲及病毒篩查無異常。腸道微生物篩查排除腸致病性細(xì)菌如難辨梭狀芽孢桿菌、沙門氏菌、多重耐藥的細(xì)菌以及腺病毒、腸道病毒等感染，此外還應(yīng)進(jìn)行結(jié)腸鏡檢。

經(jīng)過嚴(yán)格篩查后的健康糞便在24 h內(nèi)直接收集凍存在－80℃的環(huán)境中，然后把糞便從－80℃冰箱取出，解凍，均勻分入注射管中，每管在100 g左右，混入250 mL的無菌水或生理鹽水和纖維顆粒，然后進(jìn)行過濾，在懸濁液中加入10%的甘油溶液，然后低溫－80℃保存以備使用。如果要使用，先從低溫中取出，12℃水浴中孵育10 min，37℃水浴中孵育15 min，然后再過濾5 min左右，懸濁液就是制成的糞菌液。經(jīng)過層層篩選，糞菌液的主要成分為腸道細(xì)菌和水，這些腸道菌群幾乎包含人體腸道所擁有的全部1000種微生物，比如厚壁菌門（Firmicutes）、擬桿菌門（Bacteroidetes） 、變形菌門（Proteobacteria）、放線菌門（Actinobacteria）、疣微菌門（Verrucomicrobia）、梭桿菌門（Fusobacteria）等。治療時令患者成左側(cè)臥位，通過腸鏡在回腸末端和盲腸部分別注入糞菌液，兒童的注射體積為25～50 mL，成人的注射量為100～150 mL，注射完后取出腸鏡，使患者保持右側(cè)臥位，同時在恢復(fù)室觀察1 h，必要時可以給患者止瀉藥或在準(zhǔn)備進(jìn)行 FMT 之前服用止瀉藥，防止糞便樣品流出［12－13］。此外也有以口服膠囊或鼻飼的形式注入。

2 臨床運用

2.1 金汁/人中黃的臨床運用舉隅 古代人對金汁/人中黃的運用頗多，如《肘后備急方》：“飲糞汁一升，即活。”葉天士《溫?zé)嵴摗吩疲骸叭艏訜┰?、大便不通，金汁亦可加入。再如《本?jīng)逢源》：“金汁，得土氣最久，大解熱毒，故溫?zé)釙r行昏熱勢劇者，用以灌之，下咽其勢立減。”又如“（舌）大紅點者，熱毒乘心也，用黃連、金汁?！薄秱刚啤罚?4］治療狂亂“胃熱乘心，可用大黃黃連瀉心湯，……，甚者銼入犀角末、金汁”等。 《本草匯言》［15］謂金汁：“凡一切火毒、疔毒、丹石藥毒、野草毒、菌毒、百蟲諸毒等，并皆療之。”而人中黃，性寒涼，味甘，歸心、胃經(jīng)；具有瀉火解毒，清熱涼血的作用。多用于治療食積、痰火、五臟實熱、陽熱毒狂、痘瘡血熱等疾病。 《本草綱目》［16］曰“丹毒，黃龍湯飲二合，并涂之，良。”《張氏醫(yī)通》［17］中還有用人中黃治大頭瘟的記載，《松峰說疫》載用人中黃治療狂亂，《驗方新編》［18］記載凡是藥物及食物中毒，急溫水沖服人中黃。周世明用中藥制劑（草果、人中黃、地骨皮等）治療乙肝94例，總有效率達(dá)91.37%，乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）轉(zhuǎn)陰率達(dá) 62.65%［19］；用加味胃靈丹（海螵蛸、羌活魚、人中黃等）治療慢性胃炎192例，治愈率為87.5%［20］。

2.2 臨床應(yīng)用及前景分析

2.2.1 腸道疾病 在臨床上，F(xiàn)MT運用最成功的是治療艱難梭菌感染（clostridium difficile infection，CDI）［21］。微生物總體多樣性降低的環(huán)境容易發(fā)生艱難梭菌定植及產(chǎn)生毒素，形成臨床顯著的CDI。以往腸切除術(shù)是治療此類疾病的金標(biāo)準(zhǔn)，然而術(shù)后的致死率也接近50%，現(xiàn)在更多的證據(jù)顯示，F(xiàn)MT比腸切除術(shù)更有效［22］，其作用機制是恢復(fù)健康菌落的細(xì)菌如擬桿菌和厚壁菌，重建對難辨梭狀芽孢桿菌等有害菌的抑制作用。相比傳統(tǒng)治療方法，其對CDI的治愈率可提高5%～15%。隨著研究的深入，越來越多的證據(jù)支持FMT用于治療嚴(yán)重的或者是復(fù)雜的CDI。目前FMT已被美國胃腸病協(xié)會推薦用于CDI的復(fù)發(fā)治療［23］。

另一個采用FMT的疾病是炎癥性腸?。╥nflam?matory bowel disease，IBD）。和健康人相比，IBD微生物組成成分和多樣性有明顯差別。通過移植大量健康的細(xì)菌進(jìn)入疾病胃腸道恢復(fù)微生物的微妙平衡被認(rèn)為是治療IBD微生物失調(diào)的自然療法［24］。系統(tǒng)評價顯示FMT治療急性IBD可以使76%的患者停止服用IBD藥物，63%的患者可以減輕癥狀［25］。FMT治療潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）的RCT實驗顯示，和安慰劑對比，其對疾病的改善率為25%～27%。 但也有 RCT 研究［26－27］顯示，F(xiàn)MT 組合對照組患者的癥狀變化不明顯。此外，雖然FMT可以重建CDI腸道微生物競爭性抑制艱難梭桿菌，但I(xiàn)BD中宿主與菌群之間的相互關(guān)系似乎更加復(fù)雜。因此采用FMT治療IBD疾病還需要更多的研究和證據(jù)支持。

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是非常典型的胃腸道功能紊亂性疾病，一項單中心研究［28］顯示，采用FMT治療IBS可以使69%的患者的癥狀得到緩解或減輕，遺憾的是達(dá)到長期治療目的的患者只占46%。

此外，其它腸道疾病如慢性腸梗阻（chronic intes?tinalpseudo?obstruction， CIPO）［29］、慢性傳輸性便秘（slow transit constipation， STC）［30］等在 FMT 治療后，其疾病癥狀的改善率分別為44.0%和52.5%。

2.2.2 非腸道疾病 FMT還被用于治療腸道以外的其他疾病。Rebello等［31］報道一名38歲斑禿的男性患者，頑固性脫發(fā)近10年，大便檢測顯示艱難梭菌的聚合酶鏈反應(yīng)陽性，使用甲硝唑或萬古霉素治療后癥狀沒有改善，并出現(xiàn)復(fù)發(fā)的情況，給予FMT持續(xù)治療后，CDI癥狀得以解決，同時在8周后的隨訪中，頑固性脫發(fā)問題也得到改善。另有報道顯示，克羅恩病患者經(jīng)過FMT治療后，不僅腸道疾病得到好轉(zhuǎn)，而且脫發(fā)癥狀得到明顯緩解。此外，F(xiàn)MT還被用于治療肝性腦病。Tandon等［32］研究FMT用于治療肝性腦病發(fā)現(xiàn)，使用FMT后患者的認(rèn)知功能提高，其微生態(tài)多樣性和益生菌豐度均增高，同時FMT引起的嚴(yán)重不良事件比標(biāo)準(zhǔn)治療組顯著減少，肝性腦病復(fù)發(fā)率達(dá)60%的標(biāo)準(zhǔn)治療組患者需要住院治療而FMT患者不用。此外，F(xiàn)MT還可以用于治療代謝綜合癥［33］，如肥胖、糖尿病等。肥胖群體經(jīng)過FMT治療后，發(fā)現(xiàn)用瘦的捐贈者的糞便菌群移植給肥胖患者能夠提高患者胰島素的敏感性，肥胖人的體質(zhì)量稍有減輕、菌群多樣性增加［從 （178±62）增加到（234±40）種；P＜0.05］，胰島素敏感性上升［33－34］。 FMT 也被用于治療神經(jīng)精神方面的疾病，比如自閉癥譜系紊亂患者（autism spectrum disorder，ASD）常常伴隨胃腸道癥狀，用FMT治療后其胃腸道癥狀緩解的同時自閉癥行為也得到改善。對ASD患者的菌群分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MT治療后的菌群和健康患者非常接近。研究［35］發(fā)現(xiàn)慢性疲勞綜合征（chronic fatigue syndrome，CFS）患者革蘭氏陰性大腸桿菌明顯低于正常人，經(jīng)過FMT治療后70%的患者癥狀得到緩解，并且在15～20年的隨訪中，7名患者完全康復(fù)，其余5名患者分別在1.5～3年內(nèi)沒有受到CFS困擾。FMT也用于治療多發(fā)性硬化和帕金森病情緒相關(guān)等多種疾?。?5］。

3 思考

由上述分析可知，金汁/人中黃是我國古代智慧的結(jié)晶，是對生活經(jīng)驗和臨床經(jīng)驗的總結(jié)，但由于古代醫(yī)籍記載不夠詳細(xì)、現(xiàn)代運用斷層等原因，我們已經(jīng)不能準(zhǔn)確考證金汁、人中黃這些方法具體如何使用，在臨床推廣方面具有一定的難度。不過，雖然這些方法缺乏現(xiàn)代精準(zhǔn)的控制工藝和符合現(xiàn)代觀點的臨床運用價值，但具有很好的先驗意義，如果合理開發(fā)和利用，必將造福人類。FMT主要基于現(xiàn)代生物對腸道微生態(tài)與人體健康的認(rèn)識，在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的指導(dǎo)下，對特定腸道菌群進(jìn)行改造和臨床運用的主要方法、作用部位、作用機制、使用方法等都相對比較清楚，在臨床上也取得了一定的治療效果。

然而，F(xiàn)MT也存在一些問題，例如，目前對FMT還沒有建立統(tǒng)一的腸道菌群標(biāo)準(zhǔn)，實際上對捐贈者應(yīng)該嚴(yán)格控制，如所有可能的捐獻(xiàn)者都要接受嚴(yán)格的醫(yī)學(xué)檢查，如果他們曾經(jīng)在3個月內(nèi)使用過抗生素，或者如果他們使用免疫抑制劑藥物，都應(yīng)予以排除；還應(yīng)建立數(shù)據(jù)詳盡的供體庫，以便為每名患者提供個體化的治療［12］。其次，F(xiàn)MT的移植途徑有灌腸、鼻飼、結(jié)腸鏡灌注和口服膠囊，這使得菌群在體內(nèi)停留的部位以及菌群保留的多少等都略有差異，療效不易把控，值得深入研究。此外，目前普遍存在的問題是FMT后治療持續(xù)時間短暫，如果要達(dá)到長期治療效果，需要從哪些方面進(jìn)行提高呢？一些神經(jīng)系統(tǒng)類疾病或與腦腸軸相關(guān)的疾病是否都能用FMT來進(jìn)行適當(dāng)?shù)陌Y狀緩解或治療呢？這些問題都需要我們?nèi)パ芯亢徒獯稹４送?，對FMT的監(jiān)管也是一大重任，如何在FMI用于治療疾病的同時，和它對應(yīng)的管理規(guī)章制度也在改進(jìn)，確保FMT安全、有效、易于接受和研究［36］。如果今后能夠?qū)@兩者的異同點進(jìn)行深入分析和比較，并采用現(xiàn)代科學(xué)研究方法進(jìn)行探討，將會極大地促進(jìn)傳統(tǒng)中醫(yī)臨床實踐的現(xiàn)代化和國際化運用。

［1］葛 洪.肘后備急方［M］.廣州：廣東科技出版社，2016：169.

［2］陳文中.陳氏小兒病源痘疹方論［M］.北京：商務(wù)印書館，1958.

［3］葉天士.溫?zé)嵴摚跰］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：157.

［4］劉 奎.松峰說疫［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，1987：52.

［5］Aroniadis OC， Brandt LJ.Fecal microbiota transplantation： past，present and future［ J］.Curr Opin Gastroenterol， 2013， 29（1）：79－84.

［6］Brandt LJ.Faecal microbiota transplantation：past， present and future［J］.Med J Aust，2017，207（4）：151－152.

［7］Gupta A， Khanna S.Fecal microbiota transplantation［J］.JAMA，2017，318（1）：102.

［8］Laffin M，Madsen KL.Fecal microbial transplantation in inflammatory bowel disease：a movement too big to be ignored［J］.Clin Pharmacol Ther，2017，102（4）：588－590.

［9］朱震亨.丹溪心法［M］.上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，1959：279.

［10］張 璐.本經(jīng)逢原［M］.上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，1959.

［11］王勝超，張振凌，劉 艷，等.人中黃炮制前后6種化學(xué)成分的含量變化及其質(zhì)量評價［J］.中國實驗方劑學(xué)雜志，2017，23（9）：11－16.

［12］J?rgensen SMD，Hansen MM， Erikstrup C， et al.Faecal microbiota transplantation：establishment of a clinical application framework［J］.Eur J Gastroenterol Hepatol，2017，29（11）：e36－e45.

［13］Chen B， Avinashi V， Dobson S.Fecal microbiota transplantation for recurrent Clostridium difficile infection in children［J］.J Infection，2017，74（Suppl 1）：S120－S127.

［14］吳 貞.傷寒指掌［M］.北京：中國中醫(yī)出版社，2016：51.

［15］倪朱謨.本草匯言［M］.上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2005：707.

［16］李時珍.本草綱目［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，1982：31.

［17］張 璐.張氏醫(yī)通［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2007.

［18］鮑相璈.驗方新編［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2007.

［19］周世明.草果人中黃湯治療乙型肝炎94例［J］.陜西中醫(yī)，1991，12（9）：391－391.

［20］周世明.加味胃靈丹治療慢性胃炎192例觀察［J］.光明中醫(yī)，2007，22（3）：81－82.

［21］Brandt LJ.Fecal microbiota therapy with a focus on Clostridium difficile infection［J］.Psychosom Med，2017，79（8）：868－873.

［22］Quraishi MN， Widlak M， Bhala N， et al.Systematic review with meta?analysis： the efficacy of faecal microbiota transplantation for the treatment of recurrent and refractory Clostridium difficile infection［J］.Aliment Pharmacol Ther，2017，46（5）：479－493.

［23］Brandt LJ.American Journal of Gastroenterology lecture：intestinal microbiota and the role of fecal microbiota transplant（FMT） in treatment of C.difficile infection［J］.Am J Gastroenterol，2013，108（2）：177－185.

［24］Weingarden AR， Vaughn BP.Intestinal microbiota， fecal microbiota transplantation， and inflammatory bowel disease［J］.Gut microbes，2017，8（3）：238－252.

［25］Colman RJ， Rubin DT.Fecal microbiota transplantation as therapy for inflammatory bowel disease：a systematic review and meta?analysis［J］.Crohns Colitis，2014，8（12）：1569－1581.

［26］Rossen NG， Fuentes S， van der Spek MJ， et al.Findings from a ran?domized controlled trial of fecal transplantation for patients with ul?cerative colitis［J］.Gastroenterology，2015，149（1）：110－118.e4.

［27］Moayyedi P， Surette MG， Kim PT， et al.Fecal microbiota transplan?tation induces remission in patients with active ulcerative colitis in a randomized controlled trial［J］.Gastroenterology，2015，149（1）：102－109.e6.

［28］Khajah MA.The potential role of fecal microbiota transplantation in the treatment of inflammatory Bowel disease［J］.Scand J Gastroen?terol，2017，52（11）：1172－1184.

［29］Gu L， Ding C， Tian H， et al.Serial frozen fecal microbiota trans?plantation in the treatment of chronic intestinal pseudo?obstruction：a preliminary study［J］.J Neurogastroenterol Motil，2017，23（2）：289－297.

［30］Ge X， Ding C， Gong J， et al.Short?term efficacy on fecal microbiota transplantation combined with soluble dietary fiber and probiotics in the treatment of slow transit constipation［J］.Zhonghua Wei Chang Wai Ke Za Zhi，2016，19（12）：1355－1359.

［31］Rebello D， Wang E， Yen E， et al.Hair growth in two alopecia patients after fecal microbiota transplant［J］.ACG Case Rep J，2017，4：e107.

［32］Tandon P， Madsen K， Kao D.Fecal microbiota transplantation for hepatic encephalopathy：Ready for prime time［J］.Hepatology，2017，66（6）：1713－1715.

［33］Kootte RS， Levin E， Saloj?rvi J， et al.Improvement of insulin sensi?tivity after lean donor feces in metabolic syndrome is driven by base?line intestinal microbiota composition［J］.Cell Metab，2017，26（4）：611－619.e6.

［34］Li J， Riaz Rajoka MS， Shao D， et al.Strategies to increase the effi?cacy of using gut microbiota for the modulation of obesity［J］.Obes Rev，2017，18（11）：1260－1271.

［35］Evrensel A， Ceylan ME.Fecal microbiota transplantation and its usage in neuropsychiatric disorders［J］.Clin Psychopharmacol Neurosci，2016，14（3）：231－237.

［36］Hoffmann D， Palumbo F， Ravel J， et al.Improving regulation of microbiota transplants［J］.Science，2017，358（6369）：1390－1391.