腫瘤微波消融的研究進(jìn)展

范承啟，王鐵功，劉 芳，王 洋，雷 祎，陳錄廣，陳景瑤，陳炳地，邵成偉

（1第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院影像醫(yī)學(xué)科，上海200433；2同濟大學(xué)醫(yī)學(xué)院，上海200092）

1 微波消融的定義

微波消融（microwave ablation，MWA）屬于原位消融的一種。原位消融治療是指在影像學(xué)方法CT或超聲引導(dǎo)下，利用金屬針或電極經(jīng)皮穿刺抵達(dá)靶組織，以直接輸入化學(xué)能或非化學(xué)能的方式局灶性滅活靶組織的微創(chuàng)治療手段。其中化學(xué)能包括無水乙醇和乙酸等，非化學(xué)能方式則包括冷凍、射頻、微波和激光等。作為現(xiàn)代物理學(xué)和醫(yī)學(xué)結(jié)合的高新治療技術(shù)，在過去20年內(nèi)，原位消融技術(shù)在腫瘤治療領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用［1］。微波消融因具有升溫快、熱效高、受血流影響較小、患者疼痛相對較輕等優(yōu)勢在臨床中受到了越來越多的關(guān)注。目前微波消融在遠(yuǎn)東各國家及歐美部分地區(qū)應(yīng)用較多，主要用于肝、腎、肺、甲狀腺等器官的實性腫瘤的消融［2］。

2 微波消融的原理

微波是一種高頻電磁波，其傳遞的電磁能可以被人體組織吸收，進(jìn)而快速轉(zhuǎn)化為大量熱能。在微波電場的作用下，組織產(chǎn)熱的機制主要有兩種，一種是組織自身的極性分子在高速旋轉(zhuǎn)摩擦中產(chǎn)生熱量，另一種是極化離子的不斷碰撞將動能轉(zhuǎn)化為熱能，但在活體組織內(nèi)微波消融的機制主要是前者［3］。組織的局部溫度在數(shù)秒內(nèi)即可達(dá)到100℃，組織內(nèi)細(xì)胞因胞內(nèi)蛋白質(zhì)變性和磷脂雙分子層裂解而死亡，從而達(dá)到靶組織滅活的目的；但實際應(yīng)用中，局部溫度往往控制在50℃～60℃，因為過高的溫度會造成組織的汽化和碳化，不利于能量擴散傳播［4］。

3 微波消融與射頻消融的比較

微波消融、射頻消融、激光消融等都屬于熱能消融，基本原理均是以局部熱能積聚促使組織細(xì)胞因高熱而迅速壞死，只是熱能來源的不同而已。微波消融與射頻消融的能量輸入形式均為電磁能，以形似針的電極經(jīng)皮穿刺將能量輸入靶組織。也有學(xué)者認(rèn)為微波消融是射頻消融的一部分［4］。微波電極目前常用的功率是915 MHz和2.45 GHz，而射頻電極的常用功率范圍為375～500 kHz［1］。兩者熱能的產(chǎn)生方式稍有不同，微波消融的熱能主要轉(zhuǎn)化自極性分子在電磁場內(nèi)的運動，而射頻消融的熱能則主要轉(zhuǎn)化自電極周圍組織對射頻波的阻抗［5］。無論是前瞻研究還是臨床應(yīng)用，微波消融較射頻消融升溫快這一點已經(jīng)成為共識。Yang等［6］在牛肝組織上進(jìn)行微波消融實驗，結(jié)果提示組織中的水分子能夠和微波產(chǎn)生良好互動。隨著水分的蒸發(fā)和微波在組織中的傳播衰減，轉(zhuǎn)化的熱能能夠更好地積聚在探頭周圍，促使局部升溫更迅速，更高的熱效率也意味著單位時間內(nèi)更大消融范圍。

熱能消融在技術(shù)層面所面臨的最大難題被稱為熱沉效應(yīng)，即當(dāng)消融部位靠近血管時，組織轉(zhuǎn)化的熱能會隨臨近血流而散失，從而導(dǎo)致局部升溫不夠及消融不完全，這在肝臟消融中表現(xiàn)最突出。微波消融的熱能轉(zhuǎn)化方式不同于射頻消融，即使靶組織毗鄰血管，熱量也不會受血流影響而過多損失，所以微波消融受熱沉效應(yīng)的干擾較少，熱效率也較射頻消融高［7］。

在臨床的應(yīng)用中，對微波消融和射頻消融的對比研究或許更能說明問題。例如，Huo等［8］收集了2062名肝細(xì)胞癌患者，他們分別接受兩種消融的治療。長期的隨訪發(fā)現(xiàn)接受微波消融的患者總體六年生存率高于接受射頻消融的患者，但兩組患者1～5年的大體生存率、無病生存率及腫瘤復(fù)發(fā)率等數(shù)據(jù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示微波消融較射頻消融具有一定優(yōu)勢。Macci等［9］收集了52名肺惡性腫瘤晚期患者，將他們隨機分組接受射頻消融和微波消融治療，經(jīng)過隨訪后發(fā)現(xiàn)他們的生存時間沒有明顯的差異，即兩者的療效差別并不大。對比觀察兩組患者消融后6個月和12個月的病灶變化可以發(fā)現(xiàn)微波消融組的病灶縮小程度較射頻消融組的更加明顯，而且在治療過程中，微波消融組的患者疼痛感更輕，表明微波消融具備一定的優(yōu)越性。

4 影像學(xué)應(yīng)用和消融范圍測量

原位腫瘤消融十分依賴影像學(xué)。治療前的計劃制定及風(fēng)險評估，治療過程中的腫瘤定位及消融的實時監(jiān)控，治療后對預(yù)后的評估以及消融灶的長期隨訪，這些都離不開影像學(xué)方法的輔助和引導(dǎo)［10］。目前常用的影像學(xué)引導(dǎo)方法為超聲和CT。核磁共振成像（magnetic resonance imaging， MRI）具有較高的組織分辨率，能夠清晰顯示腫瘤邊界、消融范圍和鄰近的解剖部位，多應(yīng)用于治療前風(fēng)險及消融后療效的評估。

消融范圍大小是消融療效的直觀表現(xiàn)，消融灶通常有清晰的邊界，可以通過影像觀察，但有時難以準(zhǔn)確測量。消融后的組織，其病理結(jié)果被定義為“凝固性壞死”，精確測量需依賴組織學(xué)染色和免疫組化檢查［1］。 利用實驗豬肝模型進(jìn)行的研究［11］表明，依據(jù)2，3，5?三苯基氯化四氮唑（2，3，5?Triphenyl?2H?tet?razolium chloride，TTC）著色的不同可以判別細(xì)胞損傷的程度及損傷是否可逆，消融范圍可以被精細(xì)分為三層：第一層位于探頭周圍，著色深，呈深褐色，代表細(xì)胞完全壞死；第二層在第一層外圍，著色較淺，觀察后可見其依舊保留正常的細(xì)胞結(jié)構(gòu)；第三層在最外圍，僅部分著色，代表可逆性損傷。進(jìn)一步的蘇木精?伊紅（hematoxylin?eosin， HE）染色表明，豬肝標(biāo)本的消融灶第一層中組織壞死較徹底，但在第二層中仍可見部分小葉狀結(jié)構(gòu)，且細(xì)胞核裂解程度不及第一層。而在第三層中，肝細(xì)胞形態(tài)保留較好，小膽管樣結(jié)構(gòu)仍可辨別。所以有效的消融范圍包含在第一層和第二層。

5 應(yīng)用

微波消融術(shù)經(jīng)過20多年的發(fā)展，在我國得到了廣泛的應(yīng)用。2016年的數(shù)據(jù)顯示，全國已有超過500

家醫(yī)院運用該項技術(shù)于臨床，明顯多過其他國家，主要用于肝臟病變，肺、腎、甲狀腺等不同器官病變的治療［2］。微波消融術(shù)在美國也被廣泛運用，主要用于肝臟腫瘤，其次是腎臟腫瘤［12－13］。 來自意大利和德國的關(guān)于微波消融的報道也比較多［2］。下面我們就微波消融在各臟器腫瘤治療中的應(yīng)用作簡要敘述。

5.1 肝臟惡性腫瘤 肝臟惡性腫瘤發(fā)病率高，原發(fā)性腫瘤以肝細(xì)胞癌為主［14］，繼發(fā)性腫瘤以結(jié)直腸轉(zhuǎn)移瘤為主［15］。肝臟惡性腫瘤是最早應(yīng)用影像引導(dǎo)下微創(chuàng)消融治療的腫瘤之一，技術(shù)相對成熟。Alexander

等［16］選取了2003～2012年64名患者，總計64個瘤灶，包含了肝細(xì)胞癌和肝轉(zhuǎn)移瘤，患者本人拒絕手術(shù)或者自身狀況不適合手術(shù)。他們接受影像引導(dǎo)下微波消融的成功率達(dá)到95.3%，肝細(xì)胞癌患者的中位腫瘤特異性生存時間為38.3個月，結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移瘤患者的生存時間為36.3個月，其他組織類型的轉(zhuǎn)移瘤患者為10.0個月。 Yin等［17］用2年時間對220名肝細(xì)胞癌患者進(jìn)行隨訪，患者接受CT引導(dǎo)下的微波消融，1年和 2年的總體生存率分別為 95.45%和89.09%，同期的無進(jìn)展生存率分別為80.90%和74.54%。以上結(jié)果均提示微波消融療效穩(wěn)定，可以作為無法手術(shù)或不適合手術(shù)患者的治療選擇。

2005年，研究［18］指出，微波消融能夠有效滅活瘤徑≤4 cm的肝細(xì)胞癌，而瘤徑≤4 cm的患者也同樣有較好的預(yù)后。隨著技術(shù)運用的日趨成熟和新研究的不斷開展，這一界定值有望被突破。Filippiadis等［19］關(guān)注了26名肝細(xì)胞癌患者接受微波消融治療的情況，技術(shù)難點在于部分腫瘤的解剖部位靠近膈頂、心臟或肝門，整體的瘤徑中位數(shù)為3.3 cm，個別的瘤徑已達(dá)到了5 cm。但消融成功率依然能夠達(dá)到100%，且治療過程中患者的疼痛指數(shù)平均值較低，治療后也幾乎沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥。同樣，Eng等［20］對4年間的33名結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤患者進(jìn)行回顧性研究，總計49個病灶，瘤徑在 0.5～5.0 cm 范圍內(nèi)，在接受消融后4年的總體生存率為35.2%，4年半的無癌生存率為19.3%。微波消融治療應(yīng)用于肝臟惡性腫瘤的療效和安全性已經(jīng)得到初步肯定，但目前仍缺少對于微波消融和手術(shù)后的肝癌患者長期病程轉(zhuǎn)歸的前瞻性隨機研究，原因為肝細(xì)胞癌患者往往伴隨嚴(yán)重的肝硬化，多半不適合進(jìn)行手術(shù)［21］。

5.2 肺惡性腫瘤 肺內(nèi)腫瘤只有20%的病例能夠經(jīng)手術(shù)切除，但將微波消融應(yīng)用于肺內(nèi)腫瘤的嘗試出現(xiàn)得相對較晚［2］。從不同的研究報道中不難看出，無論是原發(fā)的非小細(xì)胞肺癌，還是肺部轉(zhuǎn)移瘤，消融治療后出現(xiàn)的局部腫瘤進(jìn)展是主要難題。將中外學(xué)者不同研究報道的數(shù)據(jù)匯總，我們發(fā)現(xiàn)消融的成功率可達(dá)到100%，患者的三年整體生存率波動于14.3%～57.0%［22－25］，有統(tǒng)計的局部腫瘤進(jìn)展率為 16.13%和19.1%［22，24］，沒有出現(xiàn)局部腫瘤進(jìn)展的患者三年生存率可達(dá)74.0%，一旦出現(xiàn)局部腫瘤進(jìn)展，患者三年生存率可低至9.8%［24］。通過對數(shù)據(jù)進(jìn)一步分析得出，病灶瘤徑＞4 cm 提示較差的預(yù)后［22，25］，這與肝臟腫瘤的消融數(shù)據(jù)相類似。病灶瘤徑＞3 cm的患者和合并有肺氣腫的患者復(fù)發(fā)率更高［24］。

Macchi等［9］歸納總結(jié)出一些肺部惡性腫瘤進(jìn)行微波消融或射頻消融的適應(yīng)癥，包括病灶無法經(jīng)手術(shù)切除，患者自身狀況不適合手術(shù)，對標(biāo)準(zhǔn)放化療不敏感，3個月內(nèi)出現(xiàn)心肌感染等。如果是轉(zhuǎn)移瘤患者，還需加上轉(zhuǎn)移灶數(shù)目不多于5個以及原發(fā)腫瘤得到有效控制等。另外，由于肺部腫瘤毗鄰心臟的概率較大，因此，需要保證介入操作過程中的安全性。Carberry等［26］利用豬的模型進(jìn)行模擬實驗，表明微波電極與心臟組織的間距保持在4.4 mm以上是相對安全的，而且與心臟長軸平行進(jìn)針較垂直進(jìn)針更安全。綜上所述，在傳統(tǒng)手術(shù)無能為力的前提下，微波消融不失為肺部惡性腫瘤可行的治療選擇，其療效和安全性有一定的保障。

5.3 腎臟惡性腫瘤 隨著影像學(xué)檢查的日漸普及，腎臟占位的檢出率不斷增高，且惡性率高［27］，微波消融在腎臟腫瘤的治療應(yīng)用僅次于肝臟腫瘤［2］。Mohapatra等［28］調(diào)研的結(jié)果是，關(guān)于小腎癌的治療選擇，雖然影像引導(dǎo)下原位消融的使用仍受限，但傳統(tǒng)的開放手術(shù)和腔鏡手術(shù)的使用率都在下降，未來腎癌的治療很可能實現(xiàn)個性化，需根據(jù)患者自身情況選擇最合適的治療方式。Yu等［29－30］分享了他們團隊在小腎癌患者群體上的臨床經(jīng)驗，進(jìn)行微波消融的患者，腫瘤的轉(zhuǎn)歸較好，自身腎功能得到保護，術(shù)中出血量少，微波消融優(yōu)于根治性腎切除術(shù)及腹腔鏡腎切除術(shù)。這也是目前有關(guān)微波消融與其他治療方式在腎癌治療中直觀比較的僅有報道。腎臟行微波消融的療效和安全系數(shù)在其他研究中也得到了進(jìn)一步肯定。Klapperich等［31］隨訪觀察96名腎癌患者，共計100個經(jīng)活檢證實的T1a期腎細(xì)胞癌病灶，瘤徑均值為（2.6±0.8） cm，消融成功率為 100%，預(yù)估腎小球濾過率沒有改變，手術(shù)相關(guān)及消融后的并發(fā)癥少，僅有一例出現(xiàn)復(fù)發(fā)。另外，3年的原位無復(fù)發(fā)生存率、癌癥特異性生存率和總體生存率分別為88%、100%和91%。Chan等［32］對62名在全麻下施行微波消融的腎細(xì)胞癌患者，共計82個病灶，瘤徑均數(shù)為26.6 mm，消融成功率為92.9%，并發(fā)癥發(fā)生率僅為4.8%，2年的無瘤生存率和總體生存率分別為95%和97%。目前國內(nèi)關(guān)于微波消融在腎細(xì)胞癌方面的應(yīng)用研究的報道較國外更多。

5.4 甲狀腺結(jié)節(jié) 需要說明一點，甲狀腺結(jié)節(jié)是包括經(jīng)由超聲或CT檢出的甲狀腺占位性病灶和形似占位性病灶，常見的形似占位性病灶就是結(jié)節(jié)性甲狀腺腫。雖然通過超聲檢查發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)的比例可達(dá)70%，但其中惡性的比例并不高［33］，所以在敘述時將其概括稱為結(jié)節(jié)，各類研究報道也都以良性結(jié)節(jié)為主。如今，超聲引導(dǎo)下的甲狀腺結(jié)節(jié)微創(chuàng)治療已取得較大突破，這其中也包括微波消融。Wang等［34］收集了110名確診為甲狀腺實性結(jié)節(jié)且甲狀腺功能正常的患者，在他們接受微波消融治療后進(jìn)行隨訪，6個月后和1年后的腫瘤體積減少率分別為（48.4±15.1）%和（74.6±10.9）%，1 年后只有 16 例出現(xiàn)復(fù)發(fā)。 Cheng等［35］隨訪觀察603名接受超聲引導(dǎo)下微波消融的甲狀腺結(jié)節(jié)患者，共計664個結(jié)節(jié)，消融前最大直徑為（2.92±0.93） cm。 消融后 3 個月、6 個月、12 個月和隨訪結(jié)束的結(jié)節(jié)直徑分別為（1.96±0.92） cm、（1.51±0.92） cm、（1.25±1.19） cm 和（1.34±1.17） cm，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率也較低。同時，該團隊還對比了微波消融與射頻消融應(yīng)用于甲狀腺結(jié)節(jié)的臨床療效，兩者差異不大。由此可見，超聲引導(dǎo)下以微波消融和射頻消融為代表的熱消融可以有效替代頸部手術(shù)來治療甲狀腺結(jié)節(jié)。

5.5 其他臟器惡性腫瘤 微波消融還被應(yīng)用于其他一些臟器惡性腫瘤的治療，研究報道相對較少。脾臟作為人體免疫器官，有一定的概率發(fā)生轉(zhuǎn)移性腫瘤，臨床上的常規(guī)治療手段是行脾切除。脾臟與肝臟相似，都屬于血供豐富的實質(zhì)性臟器，所以受熱沉效應(yīng)影響小的微波消融相對射頻消融更具優(yōu)勢［7］。由于脾臟轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)生率不高，因此相關(guān)的文獻(xiàn)報道較少。Yu等［36］報道過4例接受微波消融的脾臟轉(zhuǎn)移瘤病例。 在平均（22.0±17.1）個月的隨訪中，病灶均逐漸消退，其中出現(xiàn)了一例新的轉(zhuǎn)移灶，也成功接受了二次消融。術(shù)后生存中位時間為22個月。目前尚未見微波消融應(yīng)用于乳腺良性腫瘤的報道，Zhou等［37－38］報道了將微波消融應(yīng)用于乳腺癌的相關(guān)研究，在41名最大瘤徑達(dá)到3 cm的患者群體中，微波消融的成功率為97.3%。而在另外12名最大瘤徑僅2 cm的患者群體內(nèi)，消融成功率達(dá)到了100%。同時，也遇到了難題，那就是即便使用了局部麻醉，整個消融過程僅需要3 min，但仍有患者因無法耐受疼痛而未完成消融。所以要將微波消融大規(guī)模應(yīng)用于臨床還需進(jìn)一步優(yōu)化治療方案。另外我們還找到微波消融應(yīng)用于骨樣骨瘤的研究報道［39］，骨樣骨瘤是一類良性腫瘤，或許未來微波消融也可以替代小型骨科成形手術(shù)。

6 并發(fā)癥

微波消融常見的并發(fā)癥有疼痛和消融后綜合征，還有與消融部位相關(guān)的并發(fā)癥，比如與肺部的消融相關(guān)的并發(fā)癥包括氣胸和胸膜滲出，以氣胸常見；與肝腎消融相關(guān)的并發(fā)癥包括腹水和腹腔積血，但都相對少見［1］。與消融部位相關(guān)的并發(fā)癥也包括毗鄰結(jié)構(gòu)的繼發(fā)性損傷，譬如腎臟消融后的血尿，輸尿管損傷導(dǎo)致的尿路梗阻［31］，譬如甲狀腺消融后喉返神經(jīng)受損導(dǎo)致的聲嘶，交感神經(jīng)受損導(dǎo)致的霍納氏綜合征［34－35］。還有個別患者接受肝臟部位的消融術(shù)后出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高的現(xiàn)象［16］。當(dāng)然這些并發(fā)癥發(fā)生率都很低。

6.1 疼痛 疼痛是每一種原位消融術(shù)都可能存在的并發(fā)癥。例如毗鄰胸膜的肺部病灶以及肝包膜旁的病灶較為敏感，在消融過程中疼痛更加劇烈，部分患者甚至不能耐受。疼痛也可能持續(xù)到消融結(jié)束后的一段時間，部分患者在消融后的疼痛感能維持2周。相對而言，臨床上微波消融治療過程中的疼痛較射頻消融明顯要輕。

6.2 消融后綜合征 消融后綜合征也是常見的并發(fā)癥，表現(xiàn)為低熱、惡心、嘔吐等身體不適，但大多能夠自然消退，與消融范圍的大小以及患者的自身狀況和心理情況有關(guān)。大多數(shù)患者在消融術(shù)后的2～7 d內(nèi)會有不同程度的不適，也可能持續(xù)2周以上。

6.3 氣胸 氣胸是肺部消融后的最常見并發(fā)癥，表現(xiàn)為氣急和胸悶。文獻(xiàn)報道的氣胸發(fā)生率為12.5% ～32.0%不等［22－23，25］，氣胸的發(fā)生與腫瘤的瘤徑、組織類型以及消融時間均沒有關(guān)系。輕微的氣胸患者可以給予吸氧以安定呼吸保證供氧，危重的氣胸患者則需要置管引流。但氣胸也可以被合理利用，用于緩解其他并發(fā)癥（比如疼痛）。Hou等［40］應(yīng)用人工氣胸的方法有效降低了胸膜下腫瘤患者消融術(shù)中可能出現(xiàn)的劇痛，同時還提高了療效，使得消融成功率達(dá)到100%。

7 展望

微波消融術(shù)應(yīng)用于惡性腫瘤治療相對于手術(shù)的優(yōu)勢是微創(chuàng)、費用低、并發(fā)癥少以及患者耐受性好等。就微波消融的技術(shù)層面，提高微波消融的熱效率是目前研究的一個突破點，不少研究聚焦于構(gòu)建一種有效的熱增敏劑以增強微波消融的熱效率，或是擴大有效消融范圍。構(gòu)建熱增敏劑的基本思路是以納米材料為載體包載具有熱增效作用的極性離子（或分子），要求具有較好生物相容性和較低毒性。由于消融的目標(biāo)是已經(jīng)確定的靶組織，大多為腫瘤，所以熱增敏劑還可以修飾特定的生物分子以便靶向定位到消融目標(biāo)上。目前見于研究報道的試驗性熱增敏劑有包載離子液的聚多巴胺納米粒［41］，搭載金屬鈦的尿素甲醛微囊［42］，以及搭載非放射性氯化銫的聚乙烯納米粒［11］等，它們在各自的實驗動物模型中均展現(xiàn)了較好的生物學(xué)和物理學(xué)特性，但還沒有哪一種試驗材料能夠展現(xiàn)出特別優(yōu)越的特點，仍有待進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，微波消融術(shù)在惡性腫瘤的治療上有著廣闊的應(yīng)用前景。雖然目前該技術(shù)的應(yīng)用仍受到限制，并存在一定風(fēng)險，需要更多臨床數(shù)據(jù)的支持，但是隨著技術(shù)不斷革新和突破，此類微創(chuàng)治療術(shù)必將為腫瘤治療開拓出新的天地。

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